基于计算机模拟概述创新性软药瑞马唑仑

2021
01/07

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古麻今醉
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瑞马唑仑临床应用尚需进一步探索,尤其是临床情况下的药物相互作用和特殊人群的使用。


管忍1 董希玮2 马宁3 张马忠3

1苏州大学附属常熟医院,常熟市第一人民医院麻醉科 215500;2石河子大学医学院第一附属医院麻醉科 832008;3上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心麻醉科 200127

国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(10):946-954.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20200608‑10001

 基金项目 

国家自然科学基金(81270414);上海市卫生与健康委员会重要薄弱学科建设项目(2015ZB0106)

ORIGINAL ARTICLES

【论著】

本研究采用计算机模拟技术,从药代学、药效学出发,拟阐明与瑞马唑仑临床应用密切相关的问题,并综述瑞马唑仑的相关特点,为该药临床应用和客观评价提供理论基础。

 

1 资料与方法

     

1.1 文献检索

使用搜索词“remimazolam”在PubMed数据库(不限日期)中进行文献检索,为防止文献遗漏,同时搜索“CNS7056”和“CNS7054”(代谢产物);随后经人工筛选并依据他引的药品生产商专业报告和会议摘要确定其他参考文献。评估所有以瑞马唑仑为主要研究药物的细胞实验、动物实验,以及临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验和临床研究报告。此外,特别搜索描述咪达唑仑、丙泊酚和瑞芬太尼的药代学和药效学文献,计算机模拟所需背景资料也一并搜索。

1.2 模拟研究方法

计算机模拟使用DELL台式计算机(Intel64,3.70 GHz,8.0 GB)基于Excel 2016 plus实施。

1.2.1 浓度计算

将房室参数(容积和清除率)转换为速率常数,采用Eluer法迭代计算药物的血浆浓度和效应室浓度,Δt设定为6 s。

1.2.2 血浆浓度衰减时间

根据输注速度和时间计算药物血浆浓度,采用“单变量求解”计算静脉输注不同时间停药后血浆浓度降低50%的时间。靶控输注(TCI)给药速度和停药后血浆浓度降低不同比例所需时间基于作者自编Excel“宏”求解。

1.2.3 模拟药物、剂量和浓度选择

选择瑞芬太尼、咪达唑仑和丙泊酚与瑞马唑仑进行比较,因为前两者与瑞马唑仑研发思路紧密相关,而后者将是其临床应用必须面对的药物。瑞芬太尼缺乏静脉麻醉药相应的效应指标,仅在必要时使用。静脉注射选择说明书推荐剂量进行模拟,咪达唑仑0.2 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg、瑞马唑仑0.1 mg/kg和0.2 mg/kg输注1 min;以上剂量形成的最高血浆浓度分别为各自半数效应浓度(50%患者意识消失的浓度,EC50)的4倍、4倍、3倍和6倍,故静脉输注和TCI血浆浓度模拟时,选择4倍EC50浓度作为目标。

此外,本研究从临床医师角度出发,所有运算均采用典型参数值,不考虑个体间和个体内差异性;注意区分血浆浓度和效应室浓度,静脉输注时两者几乎同步但注射时更关注效应室浓度。

1.3 模拟内容

1.3.1 静脉注射(包括短期输注)负荷剂量后的起效时间、峰效应时间(TPEAK)和维持时间

从文献获得药物的EC50(不包括瑞芬太尼),瑞马唑仑、咪达唑仑和丙泊酚的EC50分别是0.43 mg/L、2.66 mg/L和0.101 mg/L 。定义:效应室浓度高于EC50时患者意识消失,效应室浓度低于EC50时患者清醒;给药即刻至效应室浓度达EC50的时间为起效时间;效应室浓度达到EC50至再次降至EC50的时间为维持时间;注射即刻至最高效应室浓度(效应)时的时间为TPEAK。

图1Ⓐ示某药静脉注射后血浆浓度(细实线)下降、效应室浓度(细点线)升高。效应室浓度在a时刻达EC50(假设0.3 mg/L),0至a为起效时间;血浆浓度和效应室浓度的交点为TPEAK;效应室浓度在TPEAK后逐渐降低,b时刻降至EC50,患者清醒,a、b之间为维持时间。剂量加倍时,血浆浓度(粗实线)和效应室浓度(粗点线)亦加倍;效应室浓度达EC50的时间提前至a′,再次降至EC50的时间b′延后,维持时间a′→b′增加。提示临床静脉注射后囿于作用时间短暂,可加大给药剂量也可追加给药。图1Ⓑ示0 min给予负荷量,6 min后追加半量,效应室浓度为两次给药后效应室浓度的叠加(图1Ⓑ,实际浓度)。如以每次给药作为起点计算TPEAK(双箭头线),第1、2次给药TPEAK相等,但实际效应室浓度的TPEAK提前(图1Ⓑ,TPEAK(实际)<TPEAK1=TPEAK2),此现象可部分解释临床肌松药预注给药后肌松效应加速。静脉注射给药有以下特点:① 起效时间和TPEAK不同。② 剂量增加导致血浆浓度和效应室浓度成比例增加,TPEAK不变,起效时间缩短、维持时间延长取决于药代学但与剂量不成比例。③ 追加给药后TPEAK不断缩短,实际上静脉输注即相当于多次追加(下述)。

 

 1.3.2 静脉输注后的起效时间、达稳态浓度时间

图2Ⓐ示某药静脉注射后血浆浓度(实线)由分布相(折线)和消除相(点线)各时点浓度叠加组成。消除半衰期(t1/2)意指消除相浓度降低50%的时间,即图中消除相浓度从0.10 mg/L降低至0.05 mg/L的时间。如该药浓度低于0.10 mg/L时患者已清醒则t1/2无临床意义,但它是静脉输注时达到稳态血浆浓度时间的决定因素。稳态是指恒速静脉输注时,随时间延长浓度逐渐增加,经4~5个t1/2达到稳定的血浆(及效应室)浓度,此时吸收速度与消除速度达到平衡,血药浓度和效应相对稳定在一定水平,此时血药浓度称为稳态浓度,产生的效应称为稳态效应。静脉输注时如已确定目标稳态浓度(CT),则输注速度(Rate)=CT×清除率(Cl1);如已确定输注速度,则CT=Rate/Cl1。图2Ⓑ示某药Rate根据2×EC50和4×EC50浓度设定,随时间变化的血浆浓度(细、粗实线)和效应室浓度(细、粗点线)。可见静脉输注时:① 效应室和血浆浓度逐渐升高并达到EC50,两者几乎平行增加并最终趋向于等同。② 血浆浓度达到稳态浓度所需时间取决于t1/2(近5个t1/2,图2Ⓑ)。③ 起效缓慢,速度增加(粗实线、点线)可缩短起效时间(a→a′)但其仍远大于静脉注射时的起效时间(图1Ⓐ)。


1.3.3 TCI起效时间、达稳态浓度时间、停药后血浆浓度降低50%所需时间

TCI时,系统高速注入药量=CT×中央室容积(V1),使血浆浓度迅速达到CT(图3Ⓐ,这里CT相当于1.3.2中CT,但静脉输注时需要4~5个t1/2才能达到,而TCI则可快速获得CT),效应室浓度缓慢增加,达95%CT(此时效应为稳态效应)时间取决于ke0(5×0.693/ke0,ke0为血浆‑效应室平衡速率常数)。


TCI是一种维持血浆浓度恒定的输注,称为稳态输注(类似静脉输注近5个t1/2以后的情况,图2Ⓑ)。因为t1/2的临床意义有限,血浆浓度下降一定比例所需时间对临床更实用。由此提出“稳态输注时间敏感性半衰期”(CSHT),意指维持稳态(即浓度恒定)输注不同时间停药后浓度降低50%所需时间,其中的context可理解为“稳态输注时间”。


TCI时:① 增加药物CT可缩短起效时间(a→a′,图3Ⓐ),但达稳态浓度时间不变(图3Ⓐ);② “CSHT”与“静脉输注不同时间停药后血浆浓度降低50%的时间”是两个不同的概念,其值也不同(图3Ⓑ);③ TCI可有效控制药物浓度在有效浓度范围内。


此外,我们也模拟了瑞马唑仑稳态输注不同时间停药后血浆浓度降低25%、60%、70%、80%和90%所需时间。


1.4 统计学分析

所有运算结果均采用描述性统计,由于不考虑个体间和个体内差异,运算结果没有变异性等相关描述。

 
 

2 结 果

     

2.1 文献检索结果

截止2020年5月26日,检索显示瑞马唑仑相关文献64篇,经初步筛选剔除15篇无关文献(如瑞马唑仑分析方法等),下载其余所有文献;另有5篇文献通过预览参考文献后获取。瑞马唑仑、瑞芬太尼、咪达唑仑和丙泊酚文献仅选择与本研究模拟内容直接相关的典型文献。瑞马唑仑等药物的药代学、药效学参数及主要模拟分析结果见表1。

 
 

2.2 静脉注射后的浓度变化和药效学

静脉注射瑞马唑仑0.1 mg/kg和0.2 mg/kg(输注时间1 min)、咪达唑仑0.15 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg,并以EC50(表1)作为起效浓度,模拟结果表明:① 瑞马唑仑TPEAK=3.2 min,小于丙泊酚TPEAK=3.7 min;瑞马唑仑0.1 mg/kg时起效时间2.9 min,较丙泊酚起效时间0.8 min慢,瑞马唑仑增加至0.2 mg/kg时TPEAK不变,起效时间缩短至1.2 min,但依然比丙泊酚慢(表1、图4Ⓐ)。② 瑞马唑仑0.1 mg/kg输注1 min,起效慢且维持时间仅0.6 min(图4Ⓐ),提示应改进用药方法。③ Doi等改良方法是0.1 mg·kg−1·min−1和0.2 mg·kg−1·min−1输注至患者意识消失;模拟发现这种方法可将起效时间分别缩短至1.8 min(图4Ⓑ中a)和1.2 min(图4Ⓑ中a′),其与临床观察的起效时间1.62 min和1.32 min非常接近。

 

2.3 静脉输注的浓度变化和药效学

静脉输注时血浆(效应室)浓度缓慢升高,起效缓慢。图5Ⓐ以CT=1 mg/L作为目标静脉输注(Rate=1 mg/L×Cl1,表1),达95%CT(0.95 mg/L)的时间,瑞芬太尼最短,丙泊酚最长需12 h。以4×EC50设定输注速度(4×EC50×Cl1)模拟,瑞马唑仑、咪达唑仑和丙泊酚的起效时间分别为4.5 min、33 min和6.7 min;显然静脉输注的起效比静脉注射慢(表1),提示麻醉诱导采用静脉注射或高速输注、TCI更为合适。TCI时为维持血浆浓度恒定,采用的是指数衰减速度输注,图5Ⓑ示为获得相同稳态浓度(CT=1 mg/L)时TCI给药速度/静脉输注速度之比,该值快速接近1说明静脉输注可快速获得(无需TCI)稳态浓度,药物的可调节性更好。瑞马唑仑需1 h才能达到稳态浓度1 mg/L,而瑞芬太尼仅需10 min。因此,瑞马唑仑适合采用TCI给药。

 

2.4 TCI的浓度变化和药效学

TCI时,系统初期高速注入一定的药量(CT×V1),因而起效时间类似于静脉注射(表1),并与CT高低和药物自身特性有关。效应室浓度达95%血浆浓度时,瑞马唑仑需12.8 min与丙泊酚11.9 min极为相似,瑞芬太尼更为迅速而咪达唑仑耗时较长(图6Ⓐ);该参数对临床TCI调节浓度并获得稳定效应极为关键,提醒TCI时获得该浓度预期药理效应应该等待的时间。

 

图6Ⓑ以咪达唑仑为例阐明了CSHT与静脉输注不同时间停药后血浆浓度降低50%所需时间的差异,这是两个完全不同的概念(图3Ⓑ和6Ⓑ)。以静脉输注不同时间停药后血浆浓度降低50%所需时间代替TCI不同时间停药后血浆浓度降低50%所需时间可能低估CSHT:虽然咪达唑仑的两者间仅相差约10 min,但芬太尼的两者间差异可能达2 h。Wiltshire等在其研究中也将静脉输注停药后血浆浓度降低50%所需时间错误地等同于稳态输注的CSHT,这会导致低估实际CSHT。图6Ⓒ为CSHT模拟结果,瑞马唑仑和瑞芬太尼的CSHT与输注时间关系不大,几乎维持恒定,输注12 h后CSHT仅为5.68 min和2.35 min;而丙泊酚CSHT随稳态输注时间延长逐渐增加,12 h后约13.85 min。图6Ⓓ进一步模拟了瑞马唑仑血浆浓度降低25%、60%、75%和90%所需时间。提示即便TCI瑞马唑仑2~3倍EC50维持临床麻醉时,停药后患者也能在12.95 min左右苏醒(血浆浓度降低60%)。这里需强调:① CSHT为“稳态输注后浓度降低50%所需时间”专用,25%等其他比例不可引用这个概念;② CSHT本身是一个与药物用量无关的概念,中文译名“输注时间敏感性半衰期”会使人误解为静脉输注的时间,“时‑量相关性半衰期”也并不合适,故本文中译为“稳态输注时间敏感性半衰期”。

 

3 讨 论

     

“remimazolam”可让人联想到瑞芬太尼和咪达唑仑,实际上确实如此,瑞马唑仑作用于γ‑氨基丁酸(GABA)A受体(GABAA)产生镇静催眠作用的机制与咪达唑仑相同,药效学上属于超短效苯二氮卓类,药代学上则具有瑞芬太尼经血浆酯酶快速代谢的特点,起效和效应消除迅速,长期输注后体内较少残留。

3.1 合成和代谢

如图7所示,瑞芬太尼结构上含有一种羧酸酯(框内),在体内经酯酶迅速分解为无活性的羧酸代谢物(‑COOH);咪达唑仑结构上含有苯二氮卓骨架(框内),产生镇静、催眠和抗惊厥等作用。将羧酸酯结构与苯二氮卓骨架结合生成一系列酯衍生物,其中包括瑞马唑仑。羧酸酯为此类有机物的官能团,决定有机物的性质。因而,瑞马唑仑保留咪达唑仑药理学作用的同时兼备了瑞芬太尼代谢迅速的特点。

 

3.2 体内体外作用

瑞马唑仑对脑内苯二氮卓受体具有高度亲和力,约为其羧酸代谢物的410倍;但对脑内其他受体无亲和力。瑞马唑仑增强GABAA受体细胞氯离子通道电流,此效应无亚型(α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2、α5β2γ2)选择性;对α5亚型(α5β2γ2)触发的最大效应稍高,但人体α5亚型占比(5%)较少,临床意义未明。

动物实验显示,静脉注射瑞马唑仑后抑制大鼠黑质网状神经元细胞放电呈剂量依赖性。瑞马唑仑镇静效应物种间差异较大。咪达唑仑拮抗剂氟马西尼可有效拮抗瑞马唑仑的药理效应。

3.3 安全性评价

目前临床最常用的静脉麻醉药是丙泊酚,但尚无瑞马唑仑与之直接对比研究。瑞马唑仑静脉注射可诱发轻度和短暂恶心,但术后恶心呕吐风险不高,无明显注射疼痛。

3.4 临床用药

表1总结了瑞马唑仑部分药代学、药效学特征,模拟分析发现:① 瑞马唑仑起效时间较丙泊酚慢,但两者起效时间均优于咪达唑仑;② 静脉输注瑞马唑仑时镇静/麻醉深度的可调节性低于瑞芬太尼,但优于丙泊酚;③ 瑞马唑仑适合TCI给药,3~4 h手术停药后血浆浓度衰减时间瑞马唑仑(5.3~5.5 min)、丙泊酚(8.82~9.40 min),两者差别不大,更长时间输注时瑞马唑仑可能有优势。

瑞马唑仑潜在的临床应用有以下几方面:① 术前用药;② 诊疗操作镇静/麻醉;③ 联合阿片类药用于麻醉诱导和维持;④ ICU患者镇静。

3.4.1 术前药

患者术前等待期较长,显然长效药物缓解焦虑更好,瑞马唑仑药效维持短暂,故瑞马唑仑用作术前药相比咪达唑仑不占优势。仅长时间镇静存在风险时可考虑静脉输注瑞马唑仑以获得短期镇静,如不合作患儿的转运、病态肥胖者诱导前考虑行硬膜外穿刺、中心静脉置管等。这种情况下,瑞马唑仑更易调节至所需镇静水平,气道梗阻风险低于丙泊酚,即便发生也可用氟马西尼拮抗。

3.4.2 诊疗操作镇静/麻醉

可以肯定,胃十二指肠镜或结肠镜检查等均可在瑞马唑仑联合短效阿片类药物镇静/麻醉下成功完成。尽管Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果不太令人满意,但这些临床试验的目的是为了探索瑞马唑仑的用量,提供安全性、有效性数据等。试验过程不同于真实临床,一般不加用阿片类药物或用药有严格限制。

3.4.3 麻醉诱导和维持

麻醉科医师习惯采用镇静催眠药、阿片类药物和肌肉松弛剂诱导和维持麻醉,其术中知晓发生率与吸入麻醉相似。瑞马唑仑与丙泊酚同为GABAA激动剂,产生剂量依赖性镇静催眠作用,但瑞马唑仑独特的代谢方式(酯依赖性水解)可确保长时间输注不会发生积累,必要时可用氟马西尼逆转。丙泊酚作为目前最常用的静脉麻醉药,缺点包括注射痛、长时间输注可能导致的丙泊酚输注综合征和药物累积,瑞马唑仑均可有效避免,相对而言瑞马唑仑可能是理想之选。但依据模拟结果,除了注射痛等固有缺点,对于常规3~4 h手术,丙泊酚和瑞马唑仑的麻醉诱导和维持效果无太大差异。

3.4.4 ICU患者镇静

有证据表明,ICU“每日清醒”策略有助于气管插管患者早期拔管。危重患者常伴重要器官功能障碍(肝或肾),而目前使用的大多数镇静剂均经肝脏代谢、肾脏清除,由于缓慢代谢或排泄以及生物半衰期较长,停药实施“清醒策略”困难。这种情况下选择代谢与肝脏、肾脏无关的短效药物颇为理想,而这正是瑞马唑仑的特点。目前,尚无瑞马唑仑用于ICU镇静的临床研究,但其成为首选药物的前景广阔。

3.5 临床使用注意事项

① 迄今,药代学药效学数据多来自健康志愿者,瑞马唑仑对高风险患者的呼吸和血流动力学影响尚需进一步明确。

② 目前,脑电监测麻醉深度的数据不包括瑞马唑仑,例如BIS的合理范围有待进一步确定。

③ 药代学、药效学模型来源于健康志愿者,外推效果尚未证实,特别是是否参考体重给药结论为时尚早。④ 瑞马唑仑的代谢产物半衰期为母药的3~5倍,由于缺乏长时间给药数据,代谢产物大量集聚后的效应,尤其是肝肾功能障碍者,尚未获证实。

⑤ TCI血浆浓度时(TCI效应室浓度更是如此)需高剂量瑞马唑仑注射,尽管起效时间缩短,但说明书推荐的是短期输注,其安全性尚需证实。

⑥ 由于无注射痛和丙泊酚输注综合征风险,瑞马唑仑可能比较适合小儿麻醉,但其用于小儿麻醉的安全性和有效性仍需探索。

总之,依据模拟和文献综述:瑞马唑仑不适合常规用作术前药,也不适用于极短时间诊疗操作,适合用于短时间或较长时间诊疗操作,如一般性胃肠镜检查、逆行胰胆管造影、心导管检查等镇静/麻醉;瑞马唑仑用于临床麻醉诱导和维持效果与丙泊酚相似,停药后恢复稍好于丙泊酚,两者均适合使用TCI给药;应用于ICU镇静具有良好的前景。瑞马唑仑临床应用尚需进一步探索,尤其是临床情况下的药物相互作用和特殊人群的使用。

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关键词:
软药瑞马唑仑,瑞马唑仑,创新性,TCI,模拟

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