乳腺癌患者这样用新药,患者获益最大

2021
01/07

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肿瘤说
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提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益

12月29日,国家卫生健康委办公厅印发了新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)的通知。

该政策文件的下发,旨在规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益。所涉及的药品包括小分子靶向药物大分子单克隆抗体类药物。

文件指出,抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性患者治疗意愿疾病预后等三大要素。


今天的文章是针乳腺癌用药。


一、曲妥珠单抗 Trastuzumab

制剂与规格:注射剂:440mg(20ml)/瓶

适应证

1. 复发转移性乳腺癌:本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌,单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

2.乳腺癌辅助治疗:本品适用于肿瘤直径>0.5cm的HER2阳性可手术乳腺癌的辅助治疗;对肿瘤直径<0.5cm浸润性乳腺癌,需要结合其他因素考虑是否使用。曲妥珠单抗一般不与蒽环类药物联合使用,但可序贯使用;可与紫杉类及其他(环磷酰胺、卡铂等)化疗药物合用,还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

3.乳腺癌新辅助治疗:与化疗联合进行新辅助治疗,继以辅助治疗,用于局部晚期(包括炎性)的HER2阳性乳腺癌。术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。

合理用药要点

1.在接受曲妥珠单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心脏毒性,严重者会发生心力衰竭,建议序贯使用或分别使用。

3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高。出现下列情况时:治疗中若出现LVEF<50%或低于治疗前16%以上,应暂停治疗,并跟踪监测LVEF动态变化,直至恢复到50%以上方可继续用药。LVEF持续下降(大于8周),或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停用曲妥珠单抗。

4.多项临床研究证实,HER2阳性转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌,也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。

6.每周给药方案初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可静脉输注30分钟。3周给药方案初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好,后续输注可改为30分钟。

7.疗程:乳腺癌患者术后使用曲妥珠单抗辅助治疗时间为1年,不建议延长治疗时间。


二、恩美曲妥珠单抗Trastuzumab Emtansine

制剂与规格:针剂:100mg/瓶、160mg/瓶

适应证

单药适用于接受了紫杉类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

合理用药要点

1.恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与曲妥珠单抗为不同药物,禁止在临床应用中进行替换。

2.接受T-DM1辅助治疗的患者应符合以下要求:

(1)应在有资质的病理实验室通过HER2检测确认为HER2阳性(HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性);

(2)完成以曲妥珠单抗(H)和紫杉类为基础的新辅助治疗方案;

(3)新辅助治疗后的病理评估结果未能达到病理学完全缓解。病理学完全缓解(pCR)定义为乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性,即ypT0/Tis ypN0。新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤或仅淋巴结内残余ITC均不能诊断pCR。

3. T-DM1的推荐剂量为3.6mg/kg,采用静脉输注给药,每3周一次(21天为一个周期)。早期乳腺癌患者应接受共14个周期的治疗,除非疾病复发或出现无法控制的毒性。发生不良反应时应根据说明书及时调整剂量,剂量降低方案如下表。降低剂量后,不应再增加T-DM1剂量。

4.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用T-DM1,使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高。出现下列情况时:

(1)LVEF<45%应暂停治疗,3周内重复评估LVEF。如果确认LVEF<45%,应终止治疗。

(2)LVEF为45%至<50%,且相对基线下降≥10%,应暂停治疗,并在3周内重复评估LVEF。如果LVEF仍为<50%,并且相对基线未恢复至<10%,应终止治疗。

(3)LVEF为45%至<50%,相对基线下降<10%,可继续治疗,并在3周内重复评估LVEF。

(4)LVEF≥50%,可继续进行治疗。

(5)症状性充血性心力衰竭(CHF),3~4级左心室收缩功能障碍(LVSD)或3~4级心力衰竭,或2级心力衰竭伴有 LVEF<45%,应终止治疗。

5.建议在每次T-DM1给药之前监测血小板计数:

(1)如果计划治疗日时为2~3级(25.0~75.0)×109/L,则应延迟至血小板计数恢复至≤1级(≥75.0×109/L)后以相同剂量水平进行治疗。如果患者因血小板减少症需延迟2次给药,应考虑降低一个剂量水平进行治疗。

(2)如果血小板降低达到4级(<25.0×109/L),则应延迟至血小板计数恢复至≤1级(≥75.0×109/L)后降低一个剂量水平进行治疗。

(3)对于出现血小板减少症(血小板计数<100.0×109/L)的患者和正在接受抗凝治疗的患者,在本品治疗期间,应该对其进行密切监测。

(4)绝大多数血小板减少可以根据说明书进行暂停或减量及停药处理后恢复。经常规升血小板治疗后效果不佳时,应尽早请血液科专科医师会诊,必要时给予针对性的检查如骨髓穿刺、血小板生成素(TPO)抗体、血小板抗体检测等,明确可能的病因后给予对症处理。

6.两项国际多中心Ⅲ期临床研究结果提示:T-DM1用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,对比拉帕替尼联合卡培他滨和医师选择的治疗方案均可显著延长患者的无进展生存期和总生存。T-DM1可作为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线及后线的治疗选择。


三、帕妥珠单抗 Pertuzumab

制剂与规格:注射液:420mg(14ml)/瓶

适应证

1.乳腺癌辅助治疗:本品与曲妥珠单抗和化疗联合,用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合,还可与辅助内分泌治疗同时使用。

2.乳腺癌新辅助治疗:本品与曲妥珠单抗和化疗联合,用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(肿瘤直径>2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗。

3.复发转移性乳腺癌治疗:本品与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药联合用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往针对转移性疾病应未接受过抗HER2治疗,或既往辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗,停止抗HER2治疗后一年以上复发转移的患者。

合理用药要点

1.接受帕妥珠单抗治疗的患者病灶组织标本,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg,静脉输注60分钟,此后每3周给药一次,给药剂量为420mg,输注时间30~60分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后,建议观察30~60分钟。观察时间结束后方可给予后续曲妥珠单抗或化疗。

3.帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药,但先后顺序均可。在与帕妥珠单抗联合使用时,曲妥珠单抗的使用建议采用每3周一次使用;对于接受紫杉类药物治疗的患者,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物;对于接受蒽环类药物治疗的患者,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

4.帕妥珠单抗稀释于250ml的0.9%氯化钠中,不得使用5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗,同时也不得与其他药物混合或稀释。配置好后应轻轻倒置输液袋以混合溶液,避免起泡。

5.用于术前新辅助治疗时,建议患者接受4~6个周期的含帕妥珠单抗联合治疗。用于辅助治疗时(手术后),作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分(包括标准的蒽环类和/或紫杉类化疗),帕妥珠单抗应与曲妥珠单抗联合使用,疗程一年。用于复发转移性乳腺癌治疗时,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和紫杉类化疗药物联合使用,直至出现疾病进展或不可控制的毒性,即使终止化疗后,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗也可继续。

6.在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估LVEF,并在治疗期间予以定期评估(约4个周期见表5),以确保LVEF在正常范围内(>50%)。如果LVEF下降并未改善,或者在后续评估中进一步下降,应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗。

7.临床研究证实,HER2阳性复发转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。

8.帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。


四、伊尼妥单抗Inetetamab

制剂与规格:针剂:50mg/支

适应证

本品适用于HER2阳性,与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。

合理用药要点

1.在接受伊尼妥单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行 HER2 检测,HER2 阳性患者方可应用伊尼妥单抗治疗。

2.伊尼妥单抗注册临床研究中使用了单周用药方案和三周用药方案。单周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为4mg/kg,静脉滴注90分钟以上;维持剂量为2mg/kg,每周1次。三周用药方案中伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为8mg/kg,静脉滴注90分钟以上;维持剂量为6mg/kg,每3周1次。

3.与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心脏毒性,严重者会发生心力衰竭,应序贯使用或分别使用。

4.使用伊尼妥单抗治疗前,应进行病史、体检、心电图、超声心动图LVEF基线评估,使用期间应每 3 个月监测 LVEF。若LVEF值相对基线下降>10%,并且下降至50%以下,则应暂停使用伊尼妥单抗,并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善或进一步下降,或出现有临床意义的充血性心力衰竭,则强烈建议终止伊尼妥单抗用药。对于发生无症状心功能不全的患者,应频繁监测(如每6~8周一次)。

5.不推荐合并有以下疾病的患者使用本品:

(1)充血性心力衰竭。

(2)高危、未控制心律失常。

(3)需要药物治疗的心绞痛。

(4)有临床意义的心瓣膜疾病。

(5)心电图提示透壁性心肌梗死

(6)控制不佳的高血压。

6.使用伊尼妥单抗发生呼吸困难或者临床显著的低血压时应中断输注,同时给予相应药物治疗,包括肾上腺素、糖皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气等。发生严重和危及生命的输注相关反应的患者应永久停止使用。

7.伊尼妥单抗注册临床研究数据显示,伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗既往接受过1个或多个化疗方案的HER2 阳性转移性乳腺癌患者,对比长春瑞滨可显著延长中位PFS(39.1周vs14.0周,HR=0.24, p<0.0001),使得患者临床获益。


五、拉帕替尼 Lapatinib

制剂与规格:片剂:0.25g

适应证

拉帕替尼与卡培他滨联用,适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。

合理用药要点:

1.考虑使用本药的患者需进行组织标本(原发灶或转移灶)的HER2检测,无论是原发灶还是转移灶,HER2阳性患者方可应用,HER2阳性的定义为IHC3+和/或FISH阳性。

2.仅适用于复发转移患者,原则上不推荐一线使用,除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。

3.本品单独使用时每次1.25g,每日一次,第1~21天连续服用。与卡培他滨联用时,拉帕替尼的推荐剂量同上,每日一次,每21天1个周期,建议将每日剂量一次性服用,不推荐分次服用。应在餐前至少1小时,或餐后至少1小时服用。卡培他滨推荐剂量为2g/(m2▪d),分2次口服。间隔约12小时,连服14天,休息7天,21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用,或餐后30分钟内服用。

4.主要不良反应为腹泻和皮疹,腹泻可对症止泻,用药期间避免直接日晒,外出注意防晒。使用本品可发生心脏毒性,主要表现为LVEF减低,建议治疗前评估LVEF,治疗中定期检测LVEF,若LVEF下降至正常值下限,或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状,应停药。若恢复至正常,且患者无症状,可以在停用至少2周后将本品减量使用(每天1g与卡培他滨联用)。部分病人还可出现肝功能损伤。

5.如果患者漏服了某一天的剂量,第二天的剂量不要加倍,在下一次服药时间按计划继续服用即可。治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

6.本品主要经CYP3A4代谢。服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁,与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合给药时需谨慎,谨慎与质子泵抑制剂合用。

7.也有临床研究证明,拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。


六、吡咯替尼Pyrotinib

制剂与规格:片剂:80mg、160mg

适应证

吡咯替尼联合卡培他滨,适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

合理用药要点

1.在使用吡咯替尼治疗前,应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。

2.适用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。

3.只要观察到临床获益,应继续吡咯替尼治疗,直至患者不能耐受或疾病进展。

4.吡咯替尼推荐剂量为400mg,每日一次,餐后30分钟内口服,每天同一时间服药。连续服用,每21天为一个周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼,不需要补服,下一次按计划服药即可。

5.治疗过程中如患者出现不良反应,可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在,出现≥2次)的不良事件,则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量,吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg。

6.如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂,应密切监测,结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

7.吡咯替尼主要经肝脏代谢,中重度肝功能损伤的患者不推荐使用。肾功能损伤对吡咯替尼暴露影响非常有限,肾功能损伤患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

8.腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化,发现大便不成形后,尽早开始抗腹泻治疗,可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时,患者应立即联系医师并接受治疗上的指导,尽早开始对症治疗。发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者,应警惕发生严重腹泻的可能。

9.尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。

10.吡咯替尼Ⅲ期临床试验(PUFFIN)数据显示,吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗失败,同时接受过蒽环类或紫杉类化疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者,对比拉帕替尼联合长春瑞滨可显著延长中位PFS(12.5个月vs6.8个月,HR=0.39, p<0.0001)。


七、奈拉替尼Neratinib

制剂与规格:片剂:40mg

适应证

适用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者,在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

合理用药要点

1.考虑使用本药的患者需进行HER2检测,HER2 阳性患者方可应用奈拉替尼进行治疗。

2.奈拉替尼的推荐剂量为240mg,每天一次,随餐服用,连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼,应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。如果患者漏服,不得补服漏服的剂量,应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。

3.主要不良反应为腹泻。预防性使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度。指导患者于第一剂奈拉替尼给药时即开始预防性服用止泻药洛哌丁胺,持续用药2个周期(56天)。洛哌丁胺的预防性用药方案如下表:

根据临床需要,可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻,最低奈拉替尼服用剂量为120mg/天。

4.重度肝功能损伤患者中奈拉替尼起始剂量降低至80 mg。对于轻中度肝功能损伤患者,不推荐剂量调整。

5.药物相互作用:

(1)质子泵抑制剂(PPI):避免与奈拉替尼联合用药。

(2)H2受体拮抗剂:在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼。

(3)抗酸药:在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼。

(4)避免奈拉替尼与强效或中等CYP3A4诱导剂伴随用药。

6.有临床研究表明,奈拉替尼联合卡培他滨对治疗晚期或转移性乳腺癌可使病人临床获益。


八、哌柏西利 Palbociclib

制剂与规格:胶囊:75mg、100mg、125mg

适应证:

本品适用于激素受体(HR)阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌:

(1)与芳香化酶抑制剂联合使用,作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制,绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时,必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂抑制卵巢功能。

(2)与氟维司群联合使用治疗内分泌治疗后进展的转移性乳腺癌女性患者。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性,需要与LHRH激动剂联合用药。

(3)男性乳腺癌:2019年4月4日,FDA批准了美国哌柏西利HR阳性、HER2阴性晚期男性乳腺癌的适应证。

合理用药要点:

1.在接受哌柏西利治疗前,应在有资质的病理实验室进行检测证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。HR阳性的定义为雌激素受体免疫组化染色显示超过1%的肿瘤细胞核染色阳性。HER2阴性的定义为IHC0-1+或FISH阴性。

2.本品起始剂量是125mg/d,4周为一个用药周期:服药3周后需停药1周。应与食物同服,不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服,最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。

3.常见副作用为骨髓抑制,因此建议在使用本品前行血常规检查,在中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L且血小板计数≥50.0×109/L时开始接受治疗。在第15天检测血常规,中性粒细胞绝对计数0.5×109/L至≤1.0×109/L时,可以继续服药至21天。如果第15天中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L时,需暂停服用哌柏西利,直至恢复至≥1.0×109/L,再以降低一个剂量级开始下一疗程治疗。如果下个疗程前一天检测血常规,中性粒细胞恢复至≥1.0×109/L,可以原剂量开始下一疗程,但如果延迟恢复,则需要降低一个剂量级开始下一疗程。

4.避免伴随使用CYP3A强效抑制剂,考虑强效抑制剂替换为没有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须伴随用药CYP3A强效抑制剂,则将哌柏西利剂量减少至75mg,每天一次。如果停用强效抑制剂,则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量(在抑制剂的3~5个半衰期后)。


九、西达本胺Chidamide

制剂与规格:片剂:5mg

适应证:

联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性、HER2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

合理用药要点:

1.在接受西达本胺治疗前,经病理学证实HR阳性、HER2阴性患者方可使用。

2.本品起始剂量是每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)。每4周为一个用药周期。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。餐后30分钟服用。

3.常见的不良反应主要是血液学不良反应,因此建议在使用本品前行血常规检查,指标满足以下条件方可开始用药:中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥75.0×109/L,血红蛋白≥90.0g/L。用药期间需定期检测血常规(通常为每周一次)。当血液学不良反应严重程度达到3级或4级时,应暂停本品用药。待指标恢复至服药前水平时,经过连续两次检查确认,可继续本品治疗。恢复用药时的剂量如下:如之前的不良反应为3级,恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次;如之前的不良反应为4级,恢复用药时剂量应降低至20mg/次。

4.在临床相关浓度下,西达本胺对人肝微粒体CYP450酶主要亚型无明显抑制或诱导作用。


文章来自国家卫建委官网

TOMO肿瘤放射治疗中心编辑


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
曲妥珠单抗,HER2,LVEF,乳腺癌,紫杉类,治疗,用药,药物

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