Cell子刊：北大肖瑞平团队揭示高糖抑制AMPK信号通路的分子机制

2021

01/07

生物世界

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在生物体内，细胞能通过感知营养物质，激活下游一系列生物学反应，从而调节机体的物质与能量平衡。其中，AMPK是调节生物能量代谢的核心分子之一，也是治疗代谢疾病的重要靶点。

在生物体内，细胞能通过感知营养物质，激活下游一系列生物学反应，从而调节机体的物质与能量平衡。其中，AMPK是调节生物能量代谢的核心分子之一，也是治疗代谢疾病的重要靶点。AMPK能感知细胞代谢状况——在营养和能量水平较低的状态下，AMPK被激活，从而抑制合成代谢、促进分解代谢，在促进ATP合成的同时抑制细胞的生长，最终维持细胞内能量稳态。

另一方面，对于抑制AMPK活性的负调节机制，我们却知之甚少，也因此缺乏对于AMPK信号通路调控方式的全面认识。研究能量过剩如何抑制AMPK信号通路，不仅能够帮助我们全面了解AMPK信号通路的调控，而且对于探寻肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的分子机制和治疗策略具有重要意义。

2021年1月4日，北京大学未来技术学院 肖瑞平 课题组在 Cell 子刊 Molecular Cell 杂志在线发表了题为： Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53 的研究论文。

该研究 揭示了高糖抑制AMPK活性的调节机制，为能量过剩引起的代谢紊乱，特别是高糖引起的骨骼肌代谢失调提供了新的理论 。

该研究发现，高糖对于AMPK的催化亚基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有双重的抑制作用。

首先，高糖刺激促进了细胞中活性氧 （ROS）的生成。升高的ROS激活了AKT，使其磷酸化AMPKa的485/491号位的丝氨酸（在AMPKα1中是S485, 在AMPKα2中是S491）位点，而S485/491位点的磷酸化促进了AMPKα招募骨骼肌中高表达的E3泛素化连接酶MG53。

先前的研究表明，MG53在代谢综合征的病人和动物模型中表达水平增高，并参与胰岛素信号通路的负调控过程。

在这项研究中，肖瑞平课题组发现与AMPKα结合的MG53催化了AMPKα的470赖氨酸位点的泛素化，并导致AMPKα的泛素化依赖性降解，使得AMPKα蛋白水平降低。另外，ROS还引起AMPKα与其上游激酶LKB1的解离。LKB1通过磷酸化AMPKα的172苏氨酸位点激活AMPK，减少与LKB1的相互作用使得T172的磷酸化水平下降，AMPKα的活性因此受到抑制。