中国科学家的砒霜和p53研究意味着什么

近一周，有关中国科学家卢敏教授的砒霜抗癌研究突破受到了很多关注。那么这个研究意味着什么？

卢敏教授现任上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所研究员，博士生导师，p53靶向治疗课题组组长，上海市教委上海高校特聘教授（东方学者）。此次备受关注的研究是发表在权威生物医学期刊《癌症细胞（Cancer Cell）》（影响因子26.602）上，原标题为《三氧化二砷通过一个隐秘的异位点挽救p53结构性突变（Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site）》。而三氧化二砷（As2O3）也就是中国人俗称的砒霜。

那么这项研究结果究竟是什么样的，对癌症治疗有何影响，还得从卢敏研究员的课题——p53说起。这个简单的字母和数字组合对很多人来说很陌生，但在医学专业人员那里却是赫赫有名，尽管很多人都没有机会和它直接打交道。

P53的发现

p53是1979年由Lionel Crawford、David P. Lane、Arnold Levine和Lloyd Old分别在英国帝国癌症研究基金、普林斯顿大学/UMDNJ（新泽西癌症研究所）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心工作时发现的。之前一直推测它是作为SV40病毒的靶标，是诱导肿瘤发展的菌株。小鼠的TP53基因于1982年由前苏联科学院的Peter Chumakov首次克隆，1983年由Moshe Oren与David Givol（魏茨曼科学研究所）合作独立克隆。1984年克隆出人类TP53基因，1985年克隆出全长序列。

由于使用了肿瘤细胞mRNA纯化后的突变cDNA，最初推测它是一个抑瘤基因。1989年约翰霍普金斯医学院的Bert Vogelstein和普林斯顿大学的Arnold Levine揭示了它作为肿瘤抑制基因的作用。罗格斯大学Waksman研究所的Warren Maltzman首先证明TP53对紫外线辐射形式的DNA损伤有反应。

1991-92年，约翰-霍普金斯大学的Michael Kastan在一系列出版物中报道，TP53是帮助细胞对DNA损伤做出反应的信号转导途径的关键部分。1993年，p53被《科学》杂志评选为年度分子。

P53作为靶向治疗的难题

既然p53被认为是抑制癌症发展的分子，那么TP53基因突变产生出的p53蛋白就会失去抑癌功能，导致和加速癌症的发生发展。TP53基因的体性突变是人类癌症中最常见的改变之一，种系突变是Li-Fraumeni综合征的根本原因，而Li-Fraumeni综合征易导致多种早发癌症。

TP53突变在常见恶性肿瘤中的比例（图片来源于网络）

目前大多数的靶向治疗都是针对癌基因的产物，也就是那些促进癌症发生和发展的基因所产生的蛋白，阻断他们与细胞的结合，因此减缓或中断癌症的快速增长。但对于抑癌基因突变却不能这样，比如p53蛋白，异常的蛋白本就无法与DNA结合发挥作用，所以阻断他们对抗癌无济于事，除非有办法恢复他们的正常结构。但对于蛋白质这样复杂的分子，阻断已经不易，恢复更难。

三氧化二砷的功能

卢敏教授此前与英国牛津大学Ludwig肿瘤研究所所长卢欣（Xin Lu）合作，发现突变的p53蛋白的一个潜在的位点，这个位点不像很多蛋白质一样位于表面，而是在蛋白质的内部。正常的p53蛋白中间有一个空腔，而突变蛋白因为氨基酸的替代，中间的空腔塌陷。如果能找到一个分子，将这个空腔填充起来，那么就有可能恢复p53蛋白的功能，重新发挥其抑癌功效。经过筛选，他们发现三氧化二砷正好可以填补这个空腔，而进一步的动物实验也证实了其临床前作用，使用三氧化二砷治疗TP53突变的小鼠的肿瘤，肿瘤出现了显著的缩小。

正常的p53（左），突变的p53（中）和三氧化二砷恢复的p53（右）（图片来源于网络）

开展中的临床试验

动物实验的成功，为临床试验打开了大门。目前有关临床试验已经在上海瑞金医院展开。根据临床试验注册网站（clinicaltrial.org）的信息，上海瑞金医院目前有两项相关的临床试验正在招募中，一项是由瑞金医院妇产科开展的三氧化二砷治疗难治和复发性卵巢癌、子宫内膜癌，一项是由卢敏教授本人亲自负责的三氧化二砷联合地西他滨治疗急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征。前者计划招募20人，后者计划招募2-5人。

根据临床试验的纳入和排除标准，加入临床试验必须要有p53突变阳性的检测，此外对年龄、以往的治疗情况，以及患者的病情、身体状况都有详细的要求。如果试验成功，意味着针对抑癌基因的靶向治疗终于成为可能。这个“靶向治疗领域的圣杯”可能将由中国科学家捧到。

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