最新进展:胚胎干细胞移植技术治疗帕金森进入临床阶段

2021
01/06

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杭吉泰迪干细胞
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振奋人心!胚胎干细胞移植技术为帕金森治疗提供了新思路。

帕金森病(Parkinson‘s disease,PD)是一种危害中老年健康的慢性神经退行疾病,全球有600多万人患有帕金森病,它是阿尔茨海默病之后第二常见神经退行性疾病。PD的主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元(dopaminergic neuron ,DN)进行性丧失,导致纹状体多巴胺(dopamine,DA)含量的缺乏,从而引起运动障碍。

PD患者的运动症状主要包括静止性震颤、肌肉僵直、姿势不稳与运动迟缓。此外,一系列非运动症状可出现在运动障碍之前,包括焦虑、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、情感和记忆障碍等。PD在老年人中发病率较高,随着社会老龄化的加重,PD患者逐年增多,极大地影响患者及家人的生活质量,给社会带来沉重的负担。因此,寻找有效的治疗方法具有十分重要的意义。

干细胞疗法是一种从病因层面改善帕金森的新方法,已在诸多基础研究和动物研究中得到广泛证实。随着多种实验模型的成功建立与临床转化应用的快速推进,帕金森的干细胞疗法受到了相当多的关注,干细胞疗法已开展到临床试验阶段并取得了可喜成果。

传统医疗手段干预帕金森病效果不理想

目前临床治PD的主要方法为药物和手术。

药物主要是通过提高脑内纹状体的DA水平来达到治疗的作用。早期多巴胺能药物能够很好的控制PD症状,但随着时间的推移,由于非生理性DA的浓度的波动以及多巴胺能药物出现的脱靶效应,使得此类药物逐渐失去疗效,同时产生会产生较多的副作用,包括神经精神状态和运动障碍。

外科手术治疗较常用的方法是深部脑刺激(deepbrainstimulation, DBS)。手术向脑内植入微细电极并连接神经刺激器通过电刺激相关核团以改善患者运动障碍。然而DBS手术较局限:

①手术治疗费用较高;

②适用范围有限,较适用于PD晚期且无痴呆症的患者;

③手术副作用较大,如能够导致永久性认知障碍。

上述两种治疗方法仅能缓解PD症状,不能替代或再生脑内丢失的DN,因此研究者学者试图通过细胞移植的方法来治疗PD。细胞移植疗法是采用特定的方式将细胞移植人病灶或特定部位,进行组织再生与修复从而治愈疾病。

前瞻:胚胎干细胞移植治疗帕金森

研究学者发现胚胎干细胞能够存活并分化为DN,进而改善PD症状,目前,用于PD治疗的干细胞来源多样,不同类型的干细胞在治疗PD的过程中展现出了各自的优缺点,下面一期将论述胚胎干细胞治疗PD的研究情况。

胚胎干细胞移植治疗PD作用机制

①可定bai向分化替代变性du或缺失的多巴胺能神经元

②可分泌多种生物活性因子,起神经营养、抗细胞凋亡、微血管再生、免疫调控和抗炎效应;

③ 细胞融合:干细胞与组织内体细胞在特定环境下发生融合并相互影响进而修复损伤组织。

当然,更多其它潜在的作用机制尚需大量实验和前期临床试验研究进一步探索、证实。

胚胎干细胞移植治疗帕金森研究进展

胚胎干细胞( embryonie stem cell, ESCs)从早期胚胎中分离出来,是受精卵发育为囊胚时的内层细胞团,具有强大的增殖分化能力即全能性,能够形成三个胚层,可分化为任何类型的细胞。随着hESCs系的建立,其被广泛应用于多种基础研究,包括ESCs移植治疗PD。早期ESCs直接移植能够部分分化为DN,但存在形成畸胎瘤的风险,所以须将 ESCs经体外诱导后进行移植。1979 年Perlow等将来源于鼠胚胎的DN移植到尾状核损毁的鼠脑内,证明细胞移植后能够良好地生长,并且行为学旋转症状得到明显改善。

在其他动物实验中,这些由ESCs体外诱导分化而来的DN被检测出具有与中脑神经元类似的电活动,能够在动物模型脑内存活长达32周以上,并持续发挥功能;同时,ESCs进行体外诱导分化可以有效降低畸胎瘤形成的风险。

近些年来,ESCs移植治疗PD迅猛发展,周琪团队在非人灵长类模型中进行了临床级人 类孤雌胚胎干细胞( hPESCs)系来源的DN移植治疗PD的安全性与有效性评价,大多数的猴子在至少24个月的时间里未见肿瘤形成,并且有明显的行为改善,此外纹状体DA的轻微增加与显著的功能改善有关,表明临床级hPESCs可作为PD治疗的可靠细胞来源,这些临床前实验数据为人体试验的开展提供了强有力的支持。

ESCs移植治疗PD的临床试验尚处于临床I期在研阶段,郑州大学第一附属医院将使用400万个ESCs来源的神经前体细胞移植到PD患者脑内,这将成为中国首个使用hESCs的临床试验,也是全球首个使用受精胚胎的ESCs治疗PD的临床试验, 此项试验是中国在2015年通过的第一- 批干细胞临床试验,旨在确保干细胞能够安全地符合伦理标准地应用于临床;同时此项试验在移植前将受试者与细胞库中的ESCs进行配型以期能够避免免疫排斥反应,这也是首个基于配型使用ESCs治疗PD的临 床研究[5] ,远期临床效果尚待试验观察。

综上所述

干细胞疗法为不可逆神经系统退行性疾病提供大量细胞来源,使帕金森病治疗研究更具意义,相信不久将来,干细胞疗法将为更多帕金森病患者解除痛苦,有效提升其生存质量。未来,有理由相信干细胞疗法将会造福更多神经系统退行性疾病患者。

诸多研究已经证实, ESCs来源的DN移植能够改善PD症状,但ESCs的体外诱导分化机制尚不完全清楚,需要建立稳定的诱导分化方案,移植位点与细胞数量以及细胞存活率的问题均有待探究;同时ESCs相对于PD患者来说为异体细胞,移植可能发生免疫排斥反应,并且ESCs的获取存 在伦理争议,限制了ESCs的发展应用8] ,希望随着临床级ESCs系的建立与细胞配型等技术方法的发展,ESCs能逐步冲破限制发展应用于临床。


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关键词:
干细胞疗法,ESCs,干细胞,帕金森,胚胎

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