JMT-诺贝尔获奖抗癌「神药」PD-1:想知道的都在这里!

2021
01/05

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译程健康
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日本荣获诺贝尔奖

日 本 本 庶 教 授PD-1之父

-日本免疫疗法 文JMT-

10月1日上午11时30分(北京时间10月1日下午5时30分)79岁的本庶教授被授予2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者。

本庶教授是京都大学的特约教授,研究免疫学。本庶教授是日本18年来第18位获得诺贝尔奖的科学家。2001年,日本政府在第二个科学技术基本计划中曾提出过一个“诺贝尔奖培养目标”,当时的目标是“50年要拿30个诺贝尔奖”。海外舆论曾指出:“日本政府口出狂言”。现在才过去17年,已拿了18个。

一辈子搞研究的本庶教授

79岁的本庶教授,一辈子没有离开过校园,无论是在美国进修还是在京都大学读博士后做教授都呆在学校的研究室里搞研究,他在获得一系列细胞新发现。

按照本庶教授的说法:“要干到干不动为止”正因为日本人骨子里的这种偏执与匠心精神。世界尖端医学研究的核心高地,号称“万能细胞”的iPS细胞,就诞生于京都大学校园实验室。

本庶教授的“PD-1”基因是在1992年发现的。基本原理是:人体中最多的免疫细胞(T细胞),在与癌细胞的结合中,免疫功能无法发挥作用,这是因为两种细胞之间存在着一种阻断物质,那就是本庶教授发现的“PD-1”基因。只要抑制“PD-1”基因,就可以打通免疫细胞与癌细胞之间的阻断,使得人体自身的免疫细胞能够逐步吞噬癌细胞,最终消灭癌细胞。

获得过诺贝尔物理学奖(1973)的横滨药科大学校长江山崎玲於奈教授对于本庶教授的这一重大发现的评价是:“为全人类最终战胜癌症作出了伟大的贡献”。

2002年,本庶教授的这一研究成果在小白鼠身上得到了验证。但这一项研究成果从发现到变成药物,并实现临床使用,花了整整22年的时间。本庶教授深知自己研究成果的意义,因此在完成小白鼠实验后,他下决心要把自己的研究成果转化为生物药品,以此来拯救癌症患者。

结果,他起初找了很多海外制药公司但都收到拒绝的结果,因为整个社会对于免疫细胞治疗癌症的疗法,持怀疑态度。

本庶教授的“PD-1”基因是在1992年发现的。基本原理是:人体中最多的免疫细胞(T细胞),在与癌细胞的结合中,免疫功能无法发挥作用,这是因为两种细胞之间存在着一种阻断物质,那就是本庶教授发现的“PD-1”基因。只要抑制“PD-1”基因,就可以打通免疫细胞与癌细胞之间的阻断,使得人体自身的免疫细胞能够逐步吞噬癌细胞,最终消灭癌细胞。

最终一家名叫“小野药品工业”(ONO)的公司,向本庶教授伸出了合作之手。2014年9月,小野药品工业公司生产的第一款抗癌药ニボルマブ(Nivolumab)获准投放市场。这款药能够激活体内原有的细胞杀伤肿瘤细胞,副作用小,目前的临床数据显示,肺癌,黑色素瘤,肾癌等7种恶性肿瘤中部分患者可以到达完全缓解,效果非常明显。小野药品工业公司称,4年来,共有2万5000名癌症患者使用了这款Nivolumab抗癌新药,其中在2017年的一年中,使用了这一抗癌新药的患者:黑色素瘤患者540人、肺癌患者7300人、肾癌患者2200人、淋巴癌患者190人、头颈癌患者2400人、胃癌患者4200人,合计共1万6830人。

解 密 就 是 PD-1 抑 制 剂!

过去的四五年里,在癌友圈声名鹊起,被誉为冉冉升起的抗癌明星;甚至被部分“不明真相”的“吃瓜病友”,誉为:能治愈癌症的神药——这就是PD-1,或者说的更准确一些,就是PD-1抑制剂!

1. PD-1抑制剂是什么?

PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药,PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞,而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。

PD-1抑制剂,2006年开始做第一项临床试验,2014年9月正式上市,此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为“年度最大进展”,PD-1抑制剂的发明人也已经获得了被誉为“诺贝尔医学奖风向标”之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计,该重大发明会在最近的几年内,最终问鼎诺贝尔医学奖。

2. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些?

自2014年9月以来,PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。

此外,PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

3. 使用PD-1抑制剂,如何评价疗效?

对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此,用药以后,每隔6-8周,复查一次影像学是最标准的。

影像学提示肿瘤缩小或者稳定,可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大,但是患者一般情况可以再用药2-3次,以观后效,因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查,肿瘤继续增大,那就考虑换药。

如何通过联合治疗,提高治愈率?

目前,PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个:

(1) 联合另一个免疫治疗药物

PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体,已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药,正在研发中。

(2) 联合化疗

PD-1抑制剂联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案,用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

(3) 联合放疗

PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中,已有不错的数据;回顾性研究甚至提示,放疗联合PD-1抑制剂,可以将生存期提高数倍。

(4) 联合靶向药

PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等),需要当心,可能发生严重的副作用。

(5) 联合溶瘤病毒

PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC,在恶性黑色素瘤中,有效率超70%,完全缓解率突破30%,非常有前景。在其他肿瘤中,多种溶瘤病毒正在研发中。

(6) 联合个性化肿瘤疫苗

基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen),可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗,已经有初步的成功经验,可以预防肿瘤复发,可以初步临床治愈晚期肿瘤。

(7) 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗

PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,在血液肿瘤中,已有初步的、不俗的数据。

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关键词:
黑色素瘤,诺贝尔奖,抑制剂,抗癌,获奖,基因

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