影响肾内科进展的60个重大发现(十二)

2021
01/05

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肾世风云
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影响肾内科进展的60个重大发现

(十二)

 

为庆祝ISN成立60周年,在主席Adeera Levin和副主席Masaomi Nangaku的领导下,ISN研究工作组(RWG)将每月出版一次“Breakthrough Discoveries”系列,该系列将重点介绍60项对肾脏病界具有重大影响的历史发现。


跟我们一起继续围观几个与肾脏生理有关的重大发现!~~~

 


皮质类固醇

在儿童肾病综合征中的有效治疗

 

类固醇激素于1936年首次分离并鉴定。至1946年,可的松通过胆汁酸的部分合成制备,而在19世纪40年代通过等电沉淀从猪和绵羊垂体中提取了促肾上腺皮质激素(ACTH)(1)。一些非常具有里程碑意义的研究发现,对一小群肾病综合征的儿童,通过肌内途径使用ACTH或可的松5天至2周。大多数儿童在接受激素治疗期间和治疗后,出现利尿,水肿减轻,蛋白尿减少以及血清胆固醇改善(2,3)。考虑到ACTH可能会被抗利尿激素(ADH)污染,因此Arneil首选可的松。根据体重,予大剂量肌肉注射可的松5天后突然停药。6例患者中,有4例在几天内产生了预期的效果。1名患者口服可的松也产生了预期效果(4)。随后,通过氧化可的松合成泼尼松,口服泼尼松逐渐成为一线治疗药物(5)。随着类固醇治疗的出现,肾病综合征的死亡率急剧下降。


References:

1. Pal A, Kaskel F. History of Nephrotic Syndrome and Evolution of its Treatment. Front Pediatr 2016; 4: 56

2.Barnett Hl, Mcnamara H, Mccrory W, et al. The Effects Of ACTH And Cortisone On The Nephrotic Syndrome. Ama Am J Dis Child. 1950;80(3):519‐520

3.Mccall MF, Ross A, Wolman B, Burns Ad, Harpur Em, Goldbloom A. The Nephrotic Syndrome In Children Treated With ACTH And Cortisone. Arch Dis Child. 1952 Aug;27(134):309-21.

4.Arneil G, Wilson H. Archives Of Disease In Childhood 1952; 27: 322

5.Chaudhuri JN, Ghosal SP. Observations on prednisolone treated cases of nephrotic syndrome. Indian J Pediatr (1958) 25(5):201–9


高滤过理论  
 

19世纪80年代,波士顿Brigham and Women医院的肾脏病学家Barry M. Brenner提出了一新概念,称为高滤过理论(1)。对于因肾脏疾病,肾切除术或出生时肾发育不良导致的肾单位减少的患者,残余肾单位会增加单个肾单位的肾小球滤过(snGFR)作为代偿反应,以维持总体GFR。高蛋白和/或盐摄入会进一步加重高滤过,进而损害肾脏。管球反馈也会驱动高滤过。长期高snGFR的肾单位出现肾小球毛细血管和足细胞失代偿变化,从而引发CKD及其进一步进展。对于活体肾脏供体者,高snGFR与活检中肥大肾单位、更多肾小球硬化和动脉硬化独立相关,而不是预期的年龄(2)。同时,尿白蛋白是促进CKD进展的重要机制。


尽管缺乏长期的人类数据仍然是一个弊端,但Brenner的理论为CKD的预防和治疗奠定了基础:RAS抑制剂改善高滤过,并改善长期肾脏转归,特别是在控制盐摄入后(3)。最近发现的SGLT-2抑制剂通过对管球反馈的作用来改善CKD中的高滤过(4)。


结合精心设计的动物实验和随后的人类临床试验结果,Barry Brenner的高滤过理论在过去的三十年中改变了肾脏病学的发展。


References:

1. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: A paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996; 49(6):1774-7.

2.Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Rule AD. Single-Nephron Glomerular Filtration Rate in Healthy Adults. N Engl J Med 2017; 376:2349-2357.

3.Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(1):165-173.

4.Fioretto P, Zambon A, Rossato M, Busetto L, Vettor R. SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 2:S165-S171.


RAS抑制剂的肾脏保护作用

 

目前,抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)是糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病(CKD)治疗的标准疗法。


最初,RAS抑制因其初始使用时会引起GFR下降,被认为是CKD患者的禁忌用药。然而Taguma及其同事在1985年报道了卡托普利对糖尿病肾病患者的肾脏保护作用(1)。虽然当时仍认为RAS抑制的肾脏保护尚不可行,但Edmund Lewis等学者于1993年发表了一里程碑的研究结果。随机对照研究发现卡托普利可降低胰岛素依赖型糖尿病肾病患者血清肌酐浓度加倍的风险(2)。随后在更大,更多样化的患者群体中,结果表明RAS抑制对2型糖尿病和蛋白尿患者的肾脏保护作用。厄贝沙坦糖尿病肾病试验(IDNT)(3)将血清肌酐加倍,ESRD或死亡作为主要结局,厄贝沙坦治疗组主要结局的发生均明显低于安慰剂和氨氯地平治疗组。最重要的是,该保护作用与血压降低无关。Brenner等学者的RENAAL研究(4)和Parving等学者的IRMA-2研究(4)发表于同一期的新英格兰医学杂志,报道了类似的结果。Remuzzi等学者在BENEDICT研究中也发现了RAS抑制改善糖尿病患者微量白蛋白尿进展的作用(6)。


第一个证明RAS抑制在非糖尿病性CKD中获益的RCT研究于1997年由GISEN研究小组发表,即雷米普利在非糖尿病性肾衰竭中的应用(REIN)(7)。结果表明对于蛋白尿≥3g/24h的慢性非糖尿病肾病患者,雷米普利治疗减慢GFR下降,显著下降血清肌酐浓度翻倍或ESRD的风险,且以上保护作用与血压降低无关。


所有这些研究为糖尿病和非糖尿病CKD治疗模式的转变做出了贡献,为RAS在肾脏疾病进展中的作用的未来研究提供了依据。值得注意的是目前所进行的所有研究都针对蛋白尿性肾脏疾病,据检索的结果,尚未有研究针对非蛋白尿性肾脏疾病。


References

1.Taguma Y, Kitamoto Y, Futaki G et al. Effect of captopril on heavy proteinuria in azotemic diabetics. N Engl J Med. 1985;313:1617-1620.

2.Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain BP, Rohde RD. The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462.

3.Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851-860.

4.Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

5.Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:870-878.

6.Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941-51.

7.The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet. 1997;349(9069):1857-1863.


HIF和肾脏缺氧  
 

氧平衡对细胞生存至关重要,依赖于其与血红蛋白结合的转运方式。发生缺氧时,促红细胞生成素(EPO)诱导增加,促进红细胞生成和氧气输送。然而,直到1992年Gregg Semenza发现关键的转录因子低氧诱导因子(HIF)时,EPO调控才得到全面的研究(1)。HIF由组成型β亚基和氧依赖性α亚基组成(2)。Peter J.Ratcliffe博士阐明了HIF的氧依赖性调节机制,揭示了HIF-α通过HIF脯氨酸羟化酶(HIF-PH),对特定脯氨酸残基的氧依赖性羟基化(3-4)。随后William Kaelin Jr.证明了von Hippel-Lindau(VHL)E3连接酶在羟化HIF-α蛋白水解中的重要作用(5)。在缺氧或PHD抑制下,HIF-α易位进入细胞核并与HIF-β形成异源二聚体,从而启动EPO(特定的HIF-2α靶目标)和其他靶目标的转录。在肾功能降低的状态下,肾脏中产生EPO的细胞失去产生EPO的能力,从而导致造血功能降低,血红蛋白下降。Karolinska学院诺贝尔基金会将2019年诺贝尔生理学或医学奖共同颁发给Peter J. Ratcliffe博士、 Gregg L. Semenza 和William G. Kaelin博士,以表彰他们对细胞如何感知和适应氧气变化的重要发现。Peter J. Ratcliffe博士因此成为第一位获得诺贝尔奖得主的肾脏病学家。使用HIF-PH抑制剂的干预措施可作为CKD贫血的一种新型治疗方法(6-7)。


值得注意的是,缺氧和HIF调节涉及许多病理生理过程,包括肾脏疾病。最初由Leon Fine提出的“慢性低氧假说”强调了,肾小管间质区的慢性低氧可能是终末期肾脏疾病的最终常见途径(8)。随后Masaomi Nangaku和Kai-Uwe Eckardt分别对这一概念进行了扩展和验证(9-10)。实验技术的发展使科学家能够监测活体动物细胞内氧气张力,进一步阐明缺氧在肾脏疾病中的关键作用(11)。现在,肾脏的慢性缺氧被认为是治疗的重要靶目标。对于CKD,HIF激活可能是一种有效的治疗方法,不仅是贫血的治疗手段,且还能延缓肾脏疾病的进展。


References

1.Semenza GL, Wang GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol Cell Biol. 1992;12:5447-54.

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Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, von Kriegsheim A, Hebestreit HF, Mukherji 3.M, Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001;292:468-72.

4.Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O’Rourke J, Mole DR, Mukherji M, Metzen E, Wilson MI, Dhanda A, Tian YM, Masson N, Hamilton DL, Jaakkola P, Barstead R, Hodgkin J, Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation. Cell. 2001;107:43-54.

5.Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, Salic A, Asara JM, Lane WS, Kaelin WG Jr. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science. 2001;292:464-8.

6.Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, Tao Y, Liang X, Liu Z, Xing C, Chen J, Luo L, Zuo L, Liao Y, Liu BC, Leong R, Wang C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl J Med. 2019;381:1001-1010.

7.Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C, Liang X, Jiang G, Liu Z, Li X, Zuo L, Luo L, Wang J, Zhao MH, Liu Z, Cai GY, Hao L, Leong R, Wang C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med. 2019;381:1011-1022.

8.Fine LG, Orphanides C, Norman JT. Progressive renal disease: the chronic hypoxia hypothesis. Kidney Int Suppl. 1998 Apr;65:S74-8.

9.Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17-25.

10.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, Warnecke C, Rosenberger C, Wiesener MS, Willam C. Role of hypoxia in the pathogenesis of renal disease. Kidney Int Suppl. 2005;(99):S46-51.

11.Hirakawa Y, Mizukami K, Yoshihara T, Takahashi I, Khulan P, Honda T, Mimura I, Tanaka T, Tobita S, Nangaku M. Intravital phosphorescence lifetime imaging of the renal cortex accurately measures renal hypoxia. Kidney Int. 2018;93:1483-1489.


SGLT2的鉴定及其抑制剂的临床应用  
 

人类肾脏每天从血浆中过滤出~180克的D-葡萄糖,所有都被重吸收。19世纪80至90年代,Wright及其同事推测重吸收的主要机制涉及低亲和力,高容量的Na+/葡萄糖共转运蛋白,该蛋白位于近曲小管S1处,且Na+与葡萄糖的偶联比为1:1。该蛋白被命名为SGLT2,相对于在肠,肾,心脏和骨骼肌中表达的SGLT1(1)。Kanai等学者在1994年提供了这种肾脏D-葡萄糖重吸收机制的第一个分子证据(2)。有趣的是,早在1835年,法国化学家从苹果树皮中分离出邻苯嗪(3),Von Mering于1886年发现邻苯嗪会产生葡萄糖尿(4)。一个世纪后,研究者发现邻苯嗪对肾葡萄糖转运蛋白的结合亲和力是葡萄糖对这种载体亲和力的1000到3000倍(5),从而引起越来越多的兴趣使用其或类似物作为药物,促进糖尿而降低血糖。


在降糖的研究中,发现SGLT2抑制剂具有多种作用。几个里程碑意义的试验,例如Empagliflozin,2型糖尿病(T2DM)的心血管转归和死亡率(EMPA-REG OUTCOME)试验(6),Canagliflozin,心血管事件评估研究(CANVAS)(7)和Dapagliflozin,对心血管事件–心肌梗塞的溶栓治疗的影响(DECLARE–TIMI 58)试验(8),结果显示治疗组心血管事件显著减少,且具有明显的肾脏保护作用。尽管这些大型研究均是具有里程碑意义的国际性试验,但它们均是心血管结局试验,大多患者在入选时都没有肾脏疾病。而在CREDENCE试验(9)中,对于T2DM和具有蛋白尿的糖尿肾病患者,与安慰剂相比,canagliflozin可将进展为晚期肾病和肾心血管疾病死亡的风险降低32%,从而明确了此类药物的肾脏保护作用。


由于SGLT2抑制在糖尿病肾脏疾病中具有出乎意料的显著作用,因此下一个重要问题是SGLT2抑制在非糖尿病性肾脏疾病中是否也有效。在DAPA-CKD试验(10)中,对于无论是否存在糖尿病,eGFR不低于25并伴有蛋白尿的CKD患者,dapagliflozin治疗显著降低GFR下降50%的风险,且终末期肾脏疾病或因肾脏或心血管原因死亡的发生也明显降低。来自Oxford的Will Herrington等研究者进行的另一项大型国际研究EMPA-KIDNEY,有望将观察结果进一步推广到GFR水平较低且无论有无蛋白尿的非糖尿病肾病患者。


References

1.Wells RG, Pajor AM, Kanai Y, Turk E, Wright EM, Hediger MA. Cloning of a human kidney cDNA with similarity to the sodium-glucose cotransporter. Am J Physiol. 1992;263(3 Pt 2):F459-65. Epub 1992/09/01. doi: 10.1152/ajprenal.1992.263.3.F459. PubMed PMID: 1415574.

2.Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404. Epub 1994/01/01. doi: 10.1172/JCI116972. PubMed PMID: 8282810; PubMed Central PMCID: PMCPMC293794.

3.Petersen C. Analyse des phloridzins. Ann Acad Sci Fr. 1835;15:178.

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7.Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(21):2099. Epub 2017/11/23. doi: 10.1056/NEJMc1712572. PubMed PMID: 29166232.

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9.Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306. Epub 2019/04/17. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. PubMed PMID: 30990260.

10.Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.


 

除了整个2020年提出的60项历史突破之外,ISN还指出一些有待未来验证的潜在突破。尽管无法包含在前面的60项历史突破中,但它们同样重要。

 
 


成熟细胞重新编程为多能性

2012年,John B. Gurdon和Shinya Yamanaka 共同获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们发现成熟细胞可被重编程为多能性。诱导多能干细胞(iPS细胞)在肾脏研究领域的应用正在快速发展,其中 以Melissa Little和Ryuichi Nishinakamura研究最为突出。他们分别开发了肾脏类器官的建立方法,应用于新型药物筛选,疾病模型和再生疗法(1-2)。


二代测序帮助理解

类肾脏细胞的复杂性

二代测序的进展是近期突破的另一个闪光点。Katalin Susztak等研究者将单细胞RNA测序技术应用于肾单位组成细胞,鉴定出20个种类(3)。该研究精确地阐述了每种细胞类型的特征,并发现了两个以前尚未发现的细胞簇。Katalin Susztak还为人类肾脏的肾小球和肾小管创建了一个表达定量基因(eQTL)图谱,并将eQTL与CKD GWAS,单细胞RNA测序和调控区图整合在一起,以鉴定CKD的新基因(4) 。基因组测序的临床应用也广泛应用,Ali Gharavi等研究者揭示了相当一部分慢性肾脏病患者具有因果基因组突变(5)。


跨学科的合作:生物工程与肾脏病

其他潜在的突破是不同领域(例如技术和工程)之间的合作。Jonathan Himmelfarb等研究者开发的“Kidney-on-a-chip”可能会在将来成为重要的研究工具(6)。


远程医疗,EMR和护理  

COVID-19迫使我们认识到远程肾脏病学的重要性(7)。使用电子病历的数据库将会在以后的研究中越来越重要(8)。


References

1. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, Parton RG, Wolvetang EJ, Roost MS, Lopes SM, Little MH. Kidney Organoids From Human iPS Cells Contain Multiple Lineages and Model Human Nephrogenesis. Nature. 2015;526:564-8.

2. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, Nishinakamura R. Redefining the in vivo origin of metanephric nephron progenitors enables generation of complex kidney structures from pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2014;14:53-67.

3. Park J, Shrestha R, Qiu C, Kondo A, Huang S, Werth M, Li M, Barasch J, Suszták K. Single-cell transcriptomics of the mouse kidney reveals potential cellular targets of kidney disease. Science. 2018;360:758-763.

4. Qiu C, Huang S, Park J, Park Y, Ko YA, Seasock MJ, Bryer JS, Xu XX, Song WC, Palmer M, Hill J, Guarnieri P, Hawkins J, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Brown CD, Susztak K. Renal compartment-specific genetic variation analyses identify new pathways in chronic kidney disease. Nat Med. 2018 Nov;24(11):1721-1731.

5. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, Li Y, Zhang J, Nestor J, Krithivasan P, Lam WY, Mitrotti A, Piva S, Kil BH, Chatterjee D, Reingold R, Bradbury D, DiVecchia M, Snyder H, Mu X, Mehl K, Balderes O, Fasel DA, Weng C, Radhakrishnan J, Canetta P, Appel GB, Bomback AS, Ahn W, Uy NS, Alam S, Cohen DJ, Crew RJ, Dube GK, Rao MK, Kamalakaran S, Copeland B, Ren Z, Bridgers J, Malone CD, Mebane CM, Dagaonkar N, Fellström BC, Haefliger C, Mohan S, Sanna-Cherchi S, Kiryluk K, Fleckner J, March R, Platt A, Goldstein DB, Gharavi AG. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med. 2019;380:142-151.

6. Weber EJ, Lidberg KA, Wang L, Bammler TK, MacDonald JW, Li MJ, Redhair M, Atkins WM, Tran C, Hines KM, Herron J, Xu L, Monteiro MB, Ramm S, Vaidya V, Vaara M, Vaara T, Himmelfarb J, Kelly EJ. Human kidney on a chip assessment of polymyxin antibiotic nephrotoxicity. JCI Insight. 2018 Dec 20;3(24):e123673.

7. Rohatgi R, Ross MJ, Majoni SW. Telenephrology: current perspectives and future directions. Kidney Int. 2017 Dec;92(6):1328-1333.

8. Nakagawa N, Sofue T, Kanda E, Nagasu H, Matsushita K, Nangaku M, Maruyama S, Wada T, Terada Y, Yamagata K, Narita I, Yanagita M, Sugiyama H, Shigematsu T, Ito T, Tamura K, Isaka Y, Okada H, Tsuruya K, Yokoyama H, Nakashima N, Kataoka H, Ohe K, Okada M, Kashihara N. J-CKD-DB: a nationwide multicentre electronic health record-based chronic kidney disease database in Japan. Sci Rep. 2020 Apr 30;10(1):7351.


参考

https://www.theisn.org/60th-anniversary/breakthrough  discoveries


肾世风云·很咸的饭团


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关键词:
肾内科,CKD,糖尿病,肾脏,疾病,患者,细胞

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