新进展:免疫系统对新冠病毒变种和疫苗的反应研究

2021
01/04

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杏和医疗
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【英国《医学快讯》网站2020年12月31日文章】题:SARS-CoV-2的特殊变种及疫苗的独特敏感性研究。

免疫系统成分中有不同基因变异的个体,对SARS-CoV-2的免疫反应往往非常不同,对疫苗也会有不同的反应。同样,新出现的SARS-CoV-2变种在相同的免疫系统中会引发不同的免疫反应。在处理实际更复杂的情况时,我们必须同时考虑上述所有方面的潜在变化。

我们最近讨论了几个新发现的控制Sars易感性免疫基因变异的来源,例如,携带尼安德特人基因DPP4或刺突蛋白裂解蛋白酶TMPRSS2历史变种的现代人感染严重新冠病毒的风险似乎很高,其他变异(如东亚常见的高表达的TMEM1B基因,或硫酸肝素合成途径的基因)有助于解释某些人群中COVID-19的严重程度不成比例的原因。

近期发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)和《科学》(Science)杂志上的两篇论文,对兴起的基因列表进行了扩展,进一步涵盖了病毒或疫苗引发的抗体结构变异,这些变异包括对丰富无岩藻糖基化(IgG1亚类)的anti-RBD(表面刺突蛋白受体结合域)进行特殊翻译后修饰,本质上意味着,由于某种原因,无岩藻糖基化抗体在关键结构位置缺少岩藻糖分子的添加。

Y形分子的臂是被称为称为Fab区的可变区,包含与病毒刺突蛋白相互作用的表位,单个碱基区域包含恒定的Fc片段,糖基化修饰悬挂在可能包含岩藻糖N297位置上。在近乎分形的特异性中,这种糖型试剂盒也具有与母体抗体相似的双触角结构,规模小很多,由各种糖(而非氨基酸)组成。岩藻糖本身悬挂在聚合糖型的茎部,就像这些聚糖反过来悬挂在抗体上。

对于熟悉翻译后修饰(被称为泛素化)相关类型的人来说,N-聚糖键形成一种类似于泛素的代码。泛素代码由各种磷酸化或乙酰化尿素,SUMOs或NEDDs的线性和分支亚基组成,而N-聚糖密码由七糖核心组成,可进一步扩展为核心岩藻糖、末端半乳糖(Gal)、末端唾液酸(Sia),并通过选择性的酶促糖基化反应将GlcNAc一分为二。

这些新论文的作者发现,重症SARS-CoV-2患者(尤其是男性患者),带有无岩藻糖基化Fc聚糖的IgG1抗体的可能性增加。无岩藻糖基化的最终结果被证实增强其与免疫活化的Fcγ受体FcγRIIIA的相互作用和结合,这会增加单核细胞产生的细胞因子(如白介素6和TNF)。应当注意的是,人IgG的标准Fc受体包括活化受体(FcγRI,FcγRIIA,FcγRIIC,FcγRIIIA和FcγRIIIB)和抑制性受体(FcγRIIB)。大多数免疫效应细胞同时表达激活和抑制FcγRs,因此IgG相互作用的最终结果通常可以预测为特异性激活和抑制IgG受体结合亲和力的比值。

作者发现这种物质的方法是,首先使用蛋白质纯化和胰蛋白酶消化从患者的血清中分离出相关的IgG,然后使用与串联质谱联用的纳米级液相色谱来表征潜在糖基化的位点。但作者真正想得到的是一个更定量的描述,即受体结合在多大程度上受脂肪酰化的影响,为此,现已提供了各种经过实践检验的生物物理技术,包括表面等离子共振(SPR),等温滴定量热法(ITC),微量热泳动(MST)和生物膜层反射光干涉(BLI)。

《自然》杂志论文的作者选择使用生物膜层反射光干涉,这种方法可以把生成结合的图表(以纳米为单位)作为时间的函数,从中获得动力学常数。BLI是一种无标记的光学技术,用于分析从两个表面反射的白光的干涉图案,一个是生物传感器尖端上的固定蛋白层,另一个是内部参考。当固定在生物传感器针尖表面的配体与溶液中的分析物结合时,干扰模式会发生变化,可实时测量。

人们发现无岩藻糖基化的IgG对FcγRIIIa的亲和力增加了20–40倍。这有助于解释观察到的表达FcγRIIIA的前线肺清除剂(即肺泡巨噬细胞)转变为抗体依赖性细胞吞噬作用的激活状态。在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的抗尖峰反应中发现Fc岩藻糖基化水平降低,但其他研究在几种癌症中都发现了高水平的岩藻糖基化。在尝试产生高滴度的恢复性免疫球蛋白治疗时,重点是使用富含岩藻糖基化anti-SARS-CoV-2抗体的血浆。 尽管针对病毒形成的无岩藻糖基化IgG通常介导更强的FcγRIIIa反应,但它们通常会放大细胞因子风暴和免疫病理学(反应)。

虽然许多有助于构建聚糖链的基因变体,例如岩藻糖基转移酶FUT2,可能会在患者反应中发挥作用,但更紧迫的问题可能是人们对疫苗抗体反应的差异。 好消息是,辉瑞新mRNA疫苗的实际序列全面公开, 一个叫Bert Hubert的人最先尝试了解密。

疫苗代码的主要区别在于,尿嘧啶已被1-甲基-3'-假尿嘧啶取代,后者被标记为Ψ。尽管Ψ不会引起免疫系统的不适,但它做为一种正常的尿嘧啶仍然被细胞的翻译、转录和复制机制所认可。另一个奇怪的特征是取代两个脯氨酸来稳定尖峰结构,以及在主尖峰序列前后部署特殊的5’和3’非翻译区。Bert已经承诺在几天内发布第二次深入调查该序列,正让很多人焦急地等待。


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关键词:
新冠病毒,免疫系统,疫苗,抗体,受体

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