冠心病患者接受非心脏手术的风险评估和围术期管理

2021
01/04

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古麻今醉
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       围术期心血管并发症是导致非心脏手术患者病残和死亡的重要原因,尤其是在冠心病(CAD)患者。术前心脏风险评估有助于筛查易损患者并采取适当的预防措施,但过度评估可能导致资源利用不当和手术延误。目前由于相互矛盾的数据,对冠心病患者最有益的围术期策略仍存在一些不确定性。抗血栓药物的使用是缺血性事件二级预防的基石,但这会大大增加出血风险。鉴于接受冠状动脉支架植入术的患者中有5%-25%在术后2年内需要进行非心脏手术,因此手术是过早停止双抗治疗的最常见原因。围术期抗血小板治疗的管理,需要同时评估与临床和手术因素有关的个体血栓形成和出血风险,这造成在临床实践中反复出现决策困境。目前指南并没有提供关于这一主题的详细建议,对这些患者的最佳治疗方法尚待确定。

   2021年1月,Nature Reviews-Cardiology杂志刊发综述,总结了目前指导非心脏手术的冠心病患者术前风险分层和围术期处理的数据,包括接受了支架植入术的患者。其详细介绍了接受非心脏手术的冠心病患者从心脏术前评估到围术期治疗管理的各个方面,包括个体危险分层、术中措施、围术期心脏监测和预防心血管事件的干预措施。该文还讨论了影响该患者人群的各种血栓形成和出血的危险因素,以及口服抗血栓药物和静脉桥接药物的使用,并概述了当前指南和该领域未来研究的方向。麻海新知对其予以编译,摘编内容重点以飨读者。

背景和目的 

   在美国,大约每33例接受非心脏手术的患者中就有1例患者发生围术期心血管事件。全世界每年进行超过3亿次外科手术,围术期心血管并发症是巨大的医疗负担。外科手术中很大一部分是在已确诊冠状动脉疾病的患者中进行的,尤其是那些有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史的患者,其围术期不良心脏事件的风险可能更高。

   非心脏手术期间心肌缺血的病理生理机制与现有的限流性冠状动脉狭窄背景下的供氧-供需失衡或易碎的动脉粥样硬化斑块破裂有关,这两种机制都使冠心病患者倾向于不良心脏事件的高风险。手术过程引起的促炎性和高凝状态,以及因出血和麻醉引起的血流动力学紊乱,都是围术期心肌缺血的重要触发因素。

   此外,尽管与外科手术相关的出血风险通常会阻碍围术期抗血栓治疗的使用,但在许多情况下,出血本身是缺血的促发因素。这种多因素病因学(图1)解释了为何冠心病患者术前心脏风险评估和围术期管理是一个复杂主题,需要多学科合作。

图1 冠心病患者围术期心肌缺血的病理生理机制

   术前心脏风险评估
   心脏并发症的风险取决于患者相关因素之间的相互作用,如临床和基础疾病情 况,以及手术的紧迫性、类型、侵入性和手术持续时间。准确的术前心脏风险评估不仅有助于确定手术的适当性,而且可指导预防策略和围术期监测措施。风险指数、心脏生物标志物和术前心脏检查都是有效的风险评估工具。然而,由于心脏病的复杂性,一般建议采用多学科的方法来评估心脏病。
   手术风险分类
   术前评估最常用的风险指数是修订的心脏风险指数(RCRI;也称为Lee指数)和两个国家手术质量改进计划(NSQIP)风险计算器。RCRI是Goldman指数的改进版,于1999年设计用于预测术后心肌梗死、肺水肿、心室颤动或心搏骤停和完全性心脏传导阻滞的风险。RCRI考虑了六个变量(手术类型,缺血性心脏病史,脑血管病史,心力衰竭病史,术前胰岛素治疗史和术前肌酐水平>2 mg/dl)并且在过去的二十年中得到了广泛验证。NSQIP前瞻性注册表用于创建两个新的风险指数。2011年发布的Gupta心肌梗死或心搏骤停(MICA)模型源自2007年NSQIP数据集,并在2008年的数据集中得到验证,该数据集均包含来自超过20万名患者的信息。在MICA模型中,被确定为围术期心肌梗死或心搏骤停预测因素的五个变量是:手术类型、功能状态、肌酐水平>1.5mg/dl、ASA分级和高龄。研究结果表明,该风险模型比RCRI具有更高的预测准确性。
   欧洲心脏病学会和欧洲麻醉学会指南根据术后30d不良心脏事件估计围术期风险,为不同类型的外科手术提供了一个三级分类系统(其中低风险<1%,中间风险1-5%,高风险>5%)。一项研究的结果证实了这个分类系统广泛地反映了不良结果的预期发生率,从而巩固了其在术前风险评估方案中的应用。心脏风险评估的后续步骤取决于从上述指标得出的风险估计值以及手术的紧迫性(图2)。对于急诊手术,指南指出,立即进行手术的益处通常大于放弃额外评估的风险。然而,在择期手术以及时间紧张的情况下,是否需要额外的心脏评估则取决于患者的心血管风险。临床表现提示心肌缺血或急性冠状动脉综合征(ACS)的患者,必须在接受外科手术之前由心脏病专家及时评估以获得最佳治疗方案。此外,该指南还建议,对于围术期心脏不良事件风险较低(<1%)的患者,考虑到降低风险的策略不可能进一步改善其手术结果,一般情况下可以在不进行额外检查的情况下进行手术。相反,对于中高风险人群(≥1%),医师必须决定额外的心血管评估是否会改变他们的围术期治疗方案。
图2 接受非心脏手术患者的术前心脏风险评估流程图
   心电图
   如果术后心电图发现异常,则术前的基线心电图(ECG)特别有用。然而,对于已知无心血管疾病病史且计划进行低危手术的无症状患者,获得术前心电图是没有帮助的。虽然某些心电图异常与术后缺血事件有关,但这些异常并不能提供超出常见心血管危险因素的预测价值。术前心电图更适合患有已知心血管疾病的患者或准备接受高风险手术的无症状患者。
   功能储备
   功能储备的测定是心脏风险评估中另一个重要步骤。功能储备以代谢当量(METs)表示,其中一个MET定义为基础代谢率,相当于3.5ml/kg/min的氧气摄取量。可以通过向患者询问一些与日常活动表现相关的简单问题或使用标准化的问卷(例如杜克活动状态指数,DASI)来估算功能状态。功能状态的常见参考点包括:进食能力、穿衣或使用浴室的能力(1 MET);步行一段台阶或上坡(4 METs);在住所周围做繁重家务或移动家具(4-10 METs);剧烈的体力活动和运动(>10 METs)。MET值<4表示功能状态低下,与术后不良心脏事件的发生率增加有关。METS研究将医师对择期非心脏手术患者的功能状态进行主观评估的预后准确性与以下三种替代方法进行了比较:DASI问卷、心肺运动测试和血清NT-proBNP浓度。比较发现,主观评估既不能准确识别出心肺功能不佳的患者,也不能预测术后不良事件,而DASI评分与术后30d内死亡或心肌梗死的主要预后显著相关。
   无创性应激测试
   有几种用于无创性应激测试的方法,其中大多数结合了心肌缺血和客观评估功能的信息能力。运动能力有限的患者可以通过运动或药物诱发压力。现有关于跑步机或自行车测功机和心肺功能测试围术期价值的研究很少,一些研究表明,患者整体的适度能力可预测术后心血管结局或改善已经从临床评估中得出的风险预测。影像负荷测试,即负荷超声心动图、心肌灌注显像和心脏MRI,可提供关于左心室功能和结构异常的准确信息,以及应激性心肌缺血是否存在及其程度,可能有助于术前评估高危或已确诊冠心病的患者。
   欧洲和美国的非心脏手术指南均建议,如果报告的功能状态为中等或更高(≥4 METs),则应放弃应激测试(图2)。欧洲指南建议,对有两个或多个临床危险因素且功能状态较弱(<4 METs)的接受高风险手术的患者,使用影像负荷测试。同样,美国指南指出,如果试验结果可能影响围术期管理,那么药物负荷试验对风险高、功能低下或未知的患者是合理的。
心脏生物标志物
   围术期测量的心脏生物标志物包括因容量超负荷引起的心肌拉伸标志物(例如血清BNP和NT-proBNP水平)和心肌组织损伤标志物(例如血清心肌钙蛋白水平)。一些Meta分析发现,术前BNP和NT-proBNP水平是非心脏手术后30d不良心血管事件发生率的独立预测因子。在目前的实践中,对于有心脏并发症高风险的患者,可以考虑对心脏生物标志物进行术前评估。但是,指南也建议不要进行常规术前生物标志物采样以进行风险分层或预防不良心脏事件。
   冠状动脉CT血管造影术
   冠状动脉CT血管造影术(CTA)是一种无创且相对易于使用的成像方式,可提供有关冠状动脉解剖结构的详细形态学信息,这使其成为接受重大非心脏手术并伴有冠心病风险的患者的一种很有前景的筛查工具。鉴于冠状动脉CTA能够排除可疑的梗阻性CAD,术前冠状动脉CTA评估可能有助于避免不必要的药理学治疗和有创操作。在一项单中心研究中,冠状动脉CTA评估显著提高了RCRI对围术期心脏风险评估的预测价值。尤其是,冠状动脉CTA可以识别没有明显临床表现的血管狭窄患者。而在另一个多中心研究中,术前冠状动脉CTA改善了那些经历了围术期不良心脏事件的患者的风险评估,但与单纯使用RCRI相比,那些没有发生不良事件的患者的风险被不恰当地高估了。因此,冠状动脉CTA在术前风险评估中的应用需要更多的证据才能做出明确的建议。
   冠脉造影
   不建议对计划进行非心脏手术的患者进行有创操作评估冠状动脉解剖,以进行围术期风险分层。进行有创冠状动脉造影的指征与非手术环境下的指征相同。尽管如此,欧洲指南也指出,对于心脏状况稳定、接受非紧急颈动脉内膜切除术的患者,可以考虑术前冠状动脉造影。这项建议是根据一项随机试验的结果制定的,该试验是在未进行冠状动脉内膜切除术的已知CAD患者中进行的,该研究调查了系统性术前冠状动脉造影的结果以及随后临床显示的冠状动脉血运重建。术前进行系统性冠状动脉造影的患者术后心肌缺血事件数,以及与冠状动脉造影和支架置入术相关的并发症发生率显著低于未行系统性冠状动脉造影的患者(0%比4%,P=0.01)。然而,考虑到治疗效果的大小以及随机化过程可能受到影响,该试验的结果可能是有问题的。
   围术期预防策略
   术中措施
   鉴于围术期心肌缺血的主要机制是供氧-供需失衡,预防缺血事件高风险患者心肌缺血的主要目标是,通过适当的冠脉灌注压力维持适当的心肌供氧,并最大程度地减少心肌需氧量(如通过心率控制)。在一项涉及超过15000例接受非心脏手术的患者的大型前瞻性队列研究中,术中心动过速(心率>100bpm)和低血压(收缩压<100mmHg)均与术后心肌缺血有关。重要的是,不仅是绝对值,患者血流动力学变化的总体持续时间都是影响心脏不良事件的风险。由于可接受的阈值水平主要取决于临床情况,目前尚未就术中心率和血压的危机阈值达成共识。2019年的一份专家意见表明,在非心脏手术期间应避免收缩压<100 mmHg和平均动脉压<60-70 mmHg。相比之下,一项针对298例接受大型非心脏手术的患者的多中心随机试验显示,针对个体化血压目标的策略在降低术后器官功能障碍的风险方面优于标准化管理。此外,有人提出术中高血压会通过增加心脏充盈压和心室壁压力来促进心肌缺血,但支持这种关联的临床证据有限。术后低血压和高血压也被认为比以前报道的要普遍得多。为此,设计一种机器学习衍生的自动预警系统,该系统可以在发生低血压之前就对其进行预测,这可能有助于防止进行非心脏手术的患者发生有害的血液动力学波动。
   常用麻醉药最常见的心血管作用是降低全身血管阻力。吸入麻醉药等通过多种机制降低交感神经张力,这些机制最终导致血管舒张并可能导致低血压。静脉麻醉药(如丙泊酚)也可引起剂量依赖性血管舒张并降低全身血压水平。尽管有相关研究,但没有确凿的证据支持使用何种麻醉剂来预防心血管不良反应。因此,指南建议麻醉药的选择应基于预防心肌缺血以外的因素。
   心肌缺血的监测
   鉴于大多数缺血性并发症发生在手术后48h内,并且通常无症状,因此鼓励心血管高风险患者进行仔细的临床评估并密切监测心电图及心脏生物标志物检测。但是,术后常规心脏生物标志物检测的价值仍存在争议。VISION研究旨在评估两个独立队列中术后肌钙蛋白升高的预后重要性,这两个独立的队列包括36000多例接受非心脏手术的患者。其研究结果显示,非心脏手术后肌钙蛋白水平升高的患者比例高达18%,无论是否同时存在心肌缺血特征,通过标准或高灵敏度测定法测量的峰值均可以预测30d死亡率。非心脏手术后心肌损伤的病理生理机制仍不清楚,但对围术期心肌梗塞进行调查的研究结果表明,由于供氧不平衡导致的局部缺血是造成此类事件的主要原因。无论如何,术后心肌损伤的预后结局似乎与已确定的心肌梗死诊断相似,符合额外的缺血标准。
   术后血清BNP水平升高也与病残和死亡的风险增加相关,但尚未将此生物标记物的测量方法纳入常规临床实践中。正在进行的研究将有助于确定不同心脏生物标志物在围术期风险分层和及早发现可预防的心血管并发症方面的临床应用。
   药理学策略
   抗血栓治疗:许多接受非心脏手术的老年患者被要求接受长期抗血小板治疗(最常见的是阿司匹林),用于心血管事件的二级预防。POISE-2试验是最大的随机安慰剂对照研究,对10010例年龄≥45岁且患有心血管疾病或有心血管并发症风险的患者(定义为存在三个或更多风险标准)进行非心脏手术围术期常规阿司匹林给药策略的研究。该试验排除了手术前<6周接受裸金属支架(BMS)或手术前<1年接受药物洗脱支架(DES)的患者。阿司匹林组(7.0%)和安慰剂组(7.1%)在30d的死亡或非致死性心肌梗死的主要复合结果无明显差异。但是,与安慰剂相比,阿司匹林的使用在手术后7d内增加了大出血的风险。这项试验提供了重要的证据,反对围术期开始或继续使用阿司匹林治疗心血管疾病患者或有心血管疾病风险的患者。尽管如此,如果血栓形成风险超过围术期出血风险,抗血栓治疗可能仍然适用于这些患者。来自POISE-2研究的亚组分析涉及470例在非心脏手术前>1年植入冠状动脉支架的患者,发现围术期阿司匹林治疗显著降低了死亡或非致命性心肌梗死的风险。相比之下,STRATAGEM实验比较了291例已接受抗血小板治疗二级预防的患者在中危或高危非心脏手术前维持或中断阿司匹林治疗的效果,发现两种策略之间血栓形成或出血事件的发生率无差异。
   虽然观察数据表明阿司匹林用于治疗围术期心肌梗死的潜在生存获益,但迄今为止尚无随机试验评估该治疗策略。此外,鉴于只有少数术后血清肌钙蛋白水平升高的患者出现缺血性症状或诊断出心肌梗死,这些患者的最佳治疗策略仍是争论的焦点,仍需要更多研究来确定围术期心肌缺血的检测和药物治疗的最佳方法。
   其他疗法:他汀类药物、β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂【血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)】是预防心血管事件的基石。围术期是否停止或继续使用任何心血管药物应根据心脏风险与手术风险综合决定(表1)。POISE试验中的研究者纳入8351例计划进行非心脏手术的患有CAD或有CAD风险的患者,并将他们随机分配至琥珀酸美托洛尔组或安慰剂组。美托洛尔治疗与减少心肌梗死有关,但也增加死亡率,增加卒中和临床低血压发生率。随后的Meta分析中也报告了与β受体阻滞剂相关的卒中发生率和死亡率增加。根据目前的证据,尚不清楚在非心脏手术患者中使用β受体阻滞剂作为预防剂的益处。指南鼓励已经接受长期治疗的患者围术期继续进行β受体阻滞剂治疗,对于计划进行高风险手术的初次接受治疗的患者可以考虑开始使用。
表1 心血管用药的围术期管理证据
   他汀类药物对稳定斑块、减少炎症、恢复内皮功能和减少血栓形成具有有利作用,因此在心血管疾病的二级预防中起着明确的作用。欧洲和美国指南建议对于已经接受慢性治疗的患者围术期继续使用他汀类药物。他汀类药物的多效性和降低胆固醇的作用在围术期可能是保护性的,尤其是在接受血管手术的患者中。因此,指南建议考虑在接受血管手术的先前未经治疗的患者中开始使用他汀类药物。  
   鉴于多项研究显示围术期低血压的风险增加,并且对心血管结局和死亡率的影响各不相同,因此尚不清楚在非心脏手术时是否应继续围术期使用ACEIs和ARBs。鉴于现有证据质量低下,不同指南在非心脏外科手术中使用ACEI或ARB的建议不一致。2017年加拿大指南建议,接受慢性治疗的患者在非心脏手术前24h停用ACEI或ARB。目前正在进行一项大型的多中心随机对照试验,将阐明这一主题。
   干预策略
  CAD的存在与围术期不良心脏事件的风险增加有关。对11项评估非心脏手术前冠状动脉CTA的研究进行的Meta分析显示,发生围术期不良心脏事件的风险随着CAD严重程度增加而逐渐增加。尽管如此,手术前冠状动脉血运重建似乎并未改善围术期结局。对于稳定和无症状患者,非心脏手术前不建议常规的预防性冠状动脉血运重建,其唯一目的是减少围术期不良心脏事件。但是,在进行术前血运重建的临床情况下,鉴于有证据表明无聚合物和耐用聚合物DES支架的安全性和有效性仅需1个月的双重抗血小板治疗,因此首选使用新一代DES支架。
   血小板功能评价
   血小板功能测试可以评估治疗中血小板对刺激性激动剂的反应程度。在有效抑制血小板的情况下,血小板反应性通常被称为低;如果血小板反应性基本保持不变,则称为高反应性。当前有各种各样的血小板功能测定,每种都有特定的临床应用。在外科手术中,如果由于出血原因需要在术前暂停抗血小板治疗,则需要足够的时间来恢复血小板功能以保证足够的止血能力。同时,在等待手术时患者长时间暴露于血小板高反应性可能会增加血栓形成并发症的风险,尤其对于有双联抗血小板治疗(DAPT)适应证的患者。一些学会已经发布了关于术前抗血小板停药的标准时间表建议,这基本上取决于药物类型和手术。但是,这种“一刀切”的方法没有考虑到抗血小板药物停药后药效学反应性(尤其是氯吡格雷)和血小板功能恢复的个体间差异。为此,进行实时的血小板功能监测可能有助于确定可以在恢复血小板反应性后立即安全进行手术的患者。血小板功能测试的另一个潜在作用是,指导与心脏手术相关凝血障碍相关的围术期出血的处理。根据血小板反应性的客观评估得出的个体化术前等待期,而不是标准的预先指定的等待期,可以更好地预测出血并指导手术时机非心脏手术患者。
   冠状动脉支架与非心脏手术
   在接受冠状动脉支架植入术的患者中,高达25%的患者在接下来2年内需要非心脏手术。有证据表明,在所有拟行手术患者中,那些有冠状动脉支架的患者围术期发生缺血和出血并发症的几率更高。在PCI早期的病例系列,记录了在放置支架后数周内接受非心脏手术的患者的灾难性结局,其中大多数被认为与支架血栓形成有关。支架血栓形成是一种罕见的但危及生命的PCI并发症,病死率高达45%并涉及在先前已植入支架的部位血管突然闭塞,这可能导致急性心肌梗死甚至死亡。支架血栓形成的致病机制是多因素的,取决于患者相关因素、设备相关因素和手术相关因素。在过去15年中,新的支架类型引入,血运重建技术的进步以及DAPT的广泛采用,已导致支架血栓形成的发生率大大降低。因此,PCI后的非心脏手术已变得更加安全可行,但血栓形成风险仍然存在。实际上,冠状动脉病变和氧供不均被证明是与非心脏手术有关的大部分心肌梗死的原因。在这种情况下,近期冠状动脉支架植入患者的抗血小板治疗管理具有重要的预后作用,并面临许多重要挑战。对近期接受PCI手术的患者血栓形成和出血风险的错误认识可能导致抗凝血酶药物的不当使用,可能引发而非预防围术期并发症。因此,定义继续或不使用抗血小板治疗的风险-效益权衡需要了解外科手术中血栓形成和出血风险的关键决定因素。
血栓形成风险的决定因素
   一些众所周知的血栓事件预测因子包括,患者相关的临床和血管造影特征以及PCI相关特征,与接受手术的个体相关。(表2)
表2 血栓形成风险的决定因素
   临床特征:在接受非心脏手术的患者中,先前有冠状动脉支架植入术本身就意味着年龄较大、病情较重,其心血管危险因素的患病率较高。与普通人群一样,近期心肌梗死史是手术患者心脏不良事件的最有力预测因素之一。其他关键的预后变量包括高龄和基础疾病,如心力衰竭、糖尿病和慢性肾病。  
ACS包括一系列与动脉粥样硬化斑块不稳定和凝血通路长期激活相关的病理事件。急性冠脉综合征患者的心血管风险增加,即使在成功的血管重建后,心血管风险仍比慢性冠脉综合征患者高。因此,指南建议ACS患者使用一个更密集的抗血小板方案。因此,需要暂时中断抗血小板治疗的主要外科手术可能会导致炎症和血栓前状态升高,从而增加心血管并发症的风险,尤其是在近期患急性冠脉综合征的患者中。
   血管造影特征:CAD的解剖学范围和复杂性与PCI后发生心血管事件的风险相关,在指导治疗策略中至关重要。冠状动脉CTA上有高危易损斑块的患者更容易发生ACS。因此,使用无创成像技术评估冠状动脉斑块负荷和成分可以提供手术患者血栓形成风险的进一步信息。
   从PCI到手术时间:支架置入和手术之间的时间段被广泛报道为预后不良的最重要的决定因素之一,多项研究强调了围术期心脏事件的风险与PCI术后时间之间的反比关系。观察数据表明,当在支架置入后4-6周内进行手术时,血栓并发症的风险最高。虽然血栓形成的风险随着时间的推移逐渐减弱,但在PCI术后至少6个月和2-3年内,血栓形成的风险可能会持续升高。事实上,即使在没有外科手术的情况下,PCI术后的最初阶段,包括支架血栓在内的不良事件的风险仍然存在。为了解决这一研究设计的局限性,一项大型队列研究将2年内接受非心脏手术的患者与仅接受冠状动脉支架置入术的患者进行了配对。尽管两组在PCI术后早期发生的不良心脏事件的发生率均较高,但如果在PCI后的前6周内进行手术,非心脏手术会带来增加的风险,并在6个月后稳定下来。
  根据欧洲指南,如果在整个围术期都能维持阿司匹林治疗,PCI术后1个月后,无论支架类型如何,都可以进行需要停用P2Y12抑制剂的择期手术。但对于有高血栓风险的ACS患者,择期手术可能会推迟6个月。相反,美国指南根据植入的支架类型提供时间表建议。停用DAPT的择期手术最好在DES植入后6个月内进行,但如果延迟手术的风险大于支架血栓形成的风险,可以考虑3-6个月。对于植入BMS的患者,PCI术后1个月可以安全地进行手术。(图3)
图3 冠脉支架植入患者接受非心脏手术时DAPT的指南建议服用时间  
   支架类型:开发DES支架是为了解决与BMS支架相关的高再狭窄率和重复血管重建。然而,DES支架维持管腔通畅的抗增殖机制要求DAPT的持续时间更长。如上所述,美国指南建议PCI术后的手术时机应根据支架类型而定,但支持这一建议的证据不足。一些研究未能证明支架类型与术后结果之间的任何关系。相比之下,意大利的一个多中心注册研究记录了手术时机和支架类型与术后缺血事件之间的重要相互作用。与BMS支架相比,新一代DES支架在PCI术后0-6个月进行手术时似乎更安全,而旧一代BMS支架在所有时间点的预后都较差。
   在当前的实践中,支架的选择主要受患者特征和其他情况的影响。因此,尚不清楚支架类型是血栓形成事件的主要原因还是仅仅是危险标志。除支架类型外,其他与PCI相关的因素可能对手术后患者的预后产生更大影响,尤其是因为新一代DES支架在短期的DAPT治疗后被证明是安全的。
PCI复杂性:病变和手术特点增加早期和晚期支架血栓形成的风险,以及多血管PCI、支架总长度和分叉病变的双支架治疗等用于定义PCI的复杂性。靶病变复杂的解剖结构与围术期心脏不良事件的高发生率有关。鉴于临床试验的事后分析已经证明了将复杂PCI患者的DAPT持续时间延长至至少12个月的潜在益处,因此需要早期中断DAPT的非心脏外科手术值得谨慎。
   出血风险的决定因素
  手术患者出血风险的特征取决于两个因素:特定手术的出血并发症的预期风险以及存在增加出血倾向的基线临床状况。
   手术相关因素:与特定手术类型相关的出血风险取决于潜在的失血量以及实现局部止血的预期难度。值得注意的是,在某些外科手术中,止血不良可能影响患者预后,尽管出血的预估量不大。根据这些原则,一个多学科的专家合作为不同外科专业的各种干预措施提供了一个实用的出血风险分类。然而,这种系统化分级手术风险的正式尝试仅适用于有限数量的手术。在无数种可能的临床情况下,无数潜在的干预措施和技术使单一而又全面的分类难以实现。
影响围术期出血风险的另一个关键方面与手术发生的环境有关。如果需要中断DAPT治疗,择期手术的实施则需要安排足够的时间来进行个体风险的仔细评估并恢复血小板功能,而不可延期的手术可引起更高的出血并发症风险。
   患者相关因素: 手术前的出血风险评估包括获得先前出血事件的信息、出血前的临床和基础疾病情况,以及可能干扰凝血活动的任何药物。在患有遗传性或获得性出血疾病(例如血友病、血小板缺陷或血管性血友病)的患者中,越来越需要关注围术期的止血治疗。尽管如此,只要有一个最佳的手术计划和明智地使用止血剂和血液制品,大多数手术都可以安全地进行。慢性肾脏病或肝病患者也可能出现出血异常,这是由于凝血级联改变、血小板和血管壁功能障碍以及抗血栓药物清除率降低等多因素造成的。尽管对接受手术患者的研究主要集中在那些有严重和终末期疾病的患者身上,但研究结果清楚地表明出血并发症过多则生存率降低。贫血和血小板减少症,无论是以前诊断出来的还是术前检查确定的,通常与高龄和多个合并症相一致,因此是死亡率和围术期输血需求的有力预测因素。
   围术期抗血小板处理
   即使过早停用DAPT是支架血栓形成的一个无可争议的预测因素,而抗血小板治疗停药对非心脏手术患者的影响也一直存在争议。围术期抗血小板治疗的大多数数据来自小型观察性研究,这些研究受到暴露于非随机变量的限制。此外,所有此类研究都是针对实际接受手术的患者进行的。因此,排除因DAPT中断但在预定程序之前因不良事件而取消手术的患者会引入重要的选择偏见。
   迄今为止,指导支架患者围术期抗血小板治疗的现有证据仍存在争议。大量研究尚未证明不良心脏事件与手术时抗血小板治疗之间有任何显著相关性。相反,其他研究表明,在近期冠状动脉支架置入术患者中,中断DAPT会增加不良后果的风险,尤其是在PCI术后早期(阿司匹林和噻吩吡啶治疗)以及术前5d以上的患者中。关于手术出血风险,抗血小板治疗的因果关系更直观,证据也更一致。总的来说,在解释观察数据时,应将抗血小板治疗视为感知的血栓形成和出血风险的标志物,而不应视为作用调节剂。在获得能够说明围术期抗血小板治疗在冠状动脉支架患者中作用的随机试验数据之前,需要大量的前瞻性研究来描述当前的现实并确定该公共卫生问题的负担。(表3)
表3 合并心血管并发症风险患者围术期管理的在研项目

   建议:根据当前指南,抗血小板治疗的围术期管理需要心脏病专家、外科医师和其他围术期专家(例如麻醉科医师)进行多学科讨论,以评估血栓形成和出血风险之间的权衡。值得注意的是,许多危险因素与出血和血栓形成有关,因为这两种情况经常并存。更复杂的是,经历围术期出血事件的患者血栓形成事件的风险更高。这种复杂的难题反映在血栓形成和出血预防策略之间的微妙平衡上。但由于缺乏确凿的证据来支持具体的建议,因此当前指南仅提供了有限的见解和一般指导。为解决这一知识鸿沟,来自不同国家相关学会的许多专家协作组已经发布了实用建议,根据血栓形成事件的预测个体风险和出血并发症的预期风险,标准化不同手术环境下的抗血小板管理(表4)。
总的来说,大多数外科手术都可以在接受阿司匹林治疗的患者中安全地进行,但与出血并发症风险非常高的手术无关。对于近期因支架植入或ACS而出现DAPT适应证的患者,如果择期手术需要中止P2Y12抑制剂治疗,则应始终考虑将手术推迟至建议的DAPT疗程之后,并权衡这种延迟的可能影响。如果手术是时间敏感性的,并且不能推迟到建议的时间线以后,如果需要中断DAPT,则应考虑与静脉内抗血小板药物桥接。图4总结了有或没有冠状动脉支架的CAD患者抗血小板治疗围术期管理的建议。
表4 基于出血和血栓形成风险的围术期抗血小板管理

图4 CAD患者拟行非心脏手术时围术期抗血小板治疗的建议流程图
   在非心脏手术之前终止抗血小板治疗的最佳持续时间对应于最小时间间隔,该最小时间间隔可以抵消与抗血小板作用相关的出血风险。应根据手术日期明智地停用口服P2Y12抑制剂。停用P2Y12抑制剂后非心脏手术的最小延迟时间是:氯吡格雷5d、替卡格雷3d、普拉格雷7d。但是,根据不同的国家和专业准则,这些时间范围会有所不同,建议的P2Y12抑制剂停药期应在手术前7-10d。如果还需要中断阿司匹林,则其不可逆的抗血小板作用的清除需要7至10d(相当于血小板的平均寿命)才能使循环的血小板完全周转。尽管如此,获得足够的止血能力并不需要完全恢复阿司匹林抑制的血小板功能。因此,对于大多数主要的有创性手术,在手术前3-5天停用阿司匹林可能就足够了。
手术后且一旦止血,应尽快以负荷剂量重新开始口服P2Y12抑制剂(最佳于48h内)。在出血并发症风险高的患者中,应优先使用氯吡格雷而不是更有效的药物。如果术后胃肠功能受损(例如在接受腹部手术的患者中),可以使用静脉输注抗血小板药物直至恢复。
   紧急或限期手术
   血小板功能恢复
如果在接受抗血小板治疗的患者需要紧急或限期手术,则可以尝试通过输注血小板来恢复血小板功能。只有在血中不再检测到口服抗血小板药的活性代谢产物后才应进行血小板输注,以避免抑制新输注的血小板。特别应避免在最后一次服用噻吩吡啶的4-6h或服用替卡格雷后的10-12h内输注血小板。但是,这些时间限制可能会限制血小板输注的可行性,尤其是在需要立即中和引起过多出血的抗血小板作用的情况下。
   桥接方案
  桥接抗血小板疗法涉及从口服抗血小板方案到静脉抗血小板方案的暂时转变。考虑使用静脉注射剂的原因是它的抗血小板作用迅速起效和抵消。该策略可能在接受DAPT的非延期手术的患者中有用,因为他们停药或继续进行抗血小板治疗会导致血栓性或出血性并发症的高风险。值得注意的是,桥接需要DAPT的患者意味着要使用抗血小板药而不是抗凝药。事实上,围术期使用肠外抗凝剂(如普通肝素和低分子肝素)会增加出血风险。此外,普通肝素是血小板活化的诱导剂,可能有利于血栓栓塞事件的发生。Cangrelor和小分子糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)抑制剂是唯一可用于临床的静脉内抗血小板药,但这两种药物具有不同的药理特性(图5)。Cangrelor通过P2Y12受体的可逆结合诱导血小板立即抑制。由于Cangrelor的半衰期较短(3-5min),血小板功能在停止输注后30-60min内恢复。

图5 DAPT患者接受非心脏手术的围术期桥接方案
    小分子GPIIb/IIIa抑制剂(依替巴肽或替罗非班)可通过靶向血小板表面的GPIIb/IIIa受体来几乎完全抑制血小板聚集。与Cangrelor相反,尚未建立使用GPIIb/IIIa抑制剂的专用桥接剂量方案。GPIIb/IIIa抑制剂目前用于PCI的剂量已知有一个较慢的抵消作用,并需要在肌酐清除率降低的患者中进行剂量调整。总体而言,这些特征增加了围术期出血并发症的可能性,并导致当前实践中使用GPIIb/IIIa抑制剂的频率降低,这主要限于应对手术中大量血栓负荷的紧急情况。
   根据欧洲指南,如果阿司匹林和P2Y12抑制剂治疗必须在围术期停止,特别是在PCI术后1个月内,可以考虑静脉注射抗血小板药物的桥接策略。相比之下,美国的指导方针没有提供关于衔接的具体建议,并承认没有令人信服的证据支持这种做法。
 口服抗凝剂的围术期管理
   冠心病患者接受口服抗凝剂(NOAC)治疗时,可能会出现两种关键情况,这主要取决于患者是否曾进行过PCI。既往PCI的患者在接受三重抗栓治疗、双重抗栓治疗或OAC治疗时,理论上可以接受手术。相反,稳定的冠心病患者如果没有PCI,一般只接受NOAC治疗,除非感觉到缺血事件的高风险大于出血的风险,添加单一抗血小板药物是合理的。鉴于在非心脏外科手术中使用NOAC是出血的危险因素,考虑抗栓治疗的风险与收益之间的平衡,可能会导致对有或没有冠状动脉支架的冠心病患者的初始抗血小板策略进行重新评估和简化。  
   由于需要进行外科手术,大约1/4接受NOAC治疗的患者需要在治疗开始后的2年内暂时中断治疗。在华法林治疗的患者中,BRIDGE试验结果表明,就动脉血栓栓塞的发生率而言,上述桥接抗凝治疗不逊于低分子肝素桥接治疗,并且出血事件更少。  
   欧洲心律协会2018年关于房颤患者使用NOAC的指南,为基于外科手术的围术期管理提供了实用建议出血风险。可以安全地进行较小出血风险的小型外科手术,无需中断NOAC。在出血风险低的外科手术中,如果肾功能正常,则应在手术前24h服用最后一剂NOAC。在肾功能不全的情况下,应根据估计的肌酐清除率仔细调整NOAC的中断时间,特别是在接受达比加群治疗的患者中。对于与高出血风险相关的外科手术,这些时间间隔要加倍。  
   目前,对于使用NOAC和抗血小板药联合治疗的患者的围术期治疗,尚未提出具体建议。然而,从其他临床环境中获得的证据可用于指导治疗策略。研究表明,未接受NOAC治疗的房颤患者发生血栓栓塞事件的风险会随着时间的推移逐渐增加。相反,在近期行支架植入术的患者中,与抗血小板治疗停止相关的血栓形成事件往往发生在血小板抑制停止之后。NOAC与抗血小板治疗对出血并发症方面的作用区别尚不清楚,很大程度上取决于所考虑的药物类型和组合,但历史证据表明,就出血风险而言,阿司匹林单药治疗是最安全的方案。此外,围术期中断NOAC治疗可能比中断抗血小板治疗更为实用,因为即使在没有桥接方案的情况下,它们的作用也会迅速消失,并被证明是安全的。总之,这些观察结果表明,对于接受非心脏手术的房颤和近期接受双重或三联抗栓治疗的PCI患者,围术期维持抗血小板治疗和中断NOAC治疗可能是最合适的策略。  
   最后,如果需要紧急手术,应立即中断NOAC治疗。对于急诊手术,应考虑使用艾达司珠单抗逆转达比加群。在急诊手术的环境中,尚未研究使用安达沙胺α作为因子Xa抑制剂的解毒剂的用途。如果没有特定的逆转剂,则可以使用凝血酶原复合物浓缩物。如果可能,应将急诊手术推迟到最后一次NOAC给药后的12-24h。在这种情况下,应获得一份完整的凝血分析报告。  

结论

冠心病患者是接受非心脏手术患者中的易损人群,因其对由手术压力引起的不良心脏事件的敏感性增加。有关术前风险评估和围术期管理的临床决策很复杂,需要进行个性化评估。对每个患者的心脏风险的评估取决于在外科手术类型和紧急程度的背景下临床特征的仔细评估。在过去的二十年里,关于不同的药理学和干预策略在减少心血管疾病患者围术期并发症方面的作用的证据相互矛盾,留下了一些问题没有得到解答。这些不确定性导致国际社会发布的建议对日常实践的适用性有限,尤其是近期冠状动脉支架置入术患者围术期处理的模糊性引起了人们的极大关注。尽管这种模棱两可可能部分是对过去第一代支架血栓形成经验的一种下意识反应,但仍有一部分外科患者在围术期停用抗血小板治疗可能是致命的。通常,应考虑推迟非心脏择期手术,直至完成推荐的抗血小板治疗。如果不能推迟手术,则继续或停止抗血小板治疗的决定必须由涉及围术期治疗的所有多学科专家共同决策。这种协作方法对于了解患者及手术相关因素对出血和血栓形成并发症风险的相对影响至关重要。静脉注射抗血小板药物的桥接方案已被提议用于心脏并发症高危患者的围术期处理,然而支持这些做法的临床数据仍然有限。最终,随着冠心病治疗模式的不断发展,仍然迫切需要与更现代人群相关的证据。精细的支架技术和新的治疗靶点,拓宽了冠心病患者的治疗选择。这些创新是否有潜力改善冠心病患者接受非心脏手术的治疗质量和临床结果尚待观察。

(编译 苏畅 校定 薄禄龙)


原始文献:Cao D, Chandiramani R, Capodanno D, et al. Non-cardiac surgery in patients with coronary artery disease: risk evaluation and periprocedural management. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):37-57. doi:10.1038/s41569-020-0410-z

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关键词:
风险评估,冠状动脉,围术期,冠心病,血小板

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