56岁白人男性，血肌酐进行性增高，表现为CKD
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(ISN 教学病例
Dr. Satoru Kudose）
56岁白人男性，血肌酐进行性增高，由1.3 (7/2019), 1.44 (12/2019), 1.52 (6/2020) 升至1.67 mg/dL (7/2020)。
• 既往史：高血压，II型糖尿病，肥胖，强直性脊柱炎。既往有过镜下血尿病史。
• 个人史：同性恋，无吸烟史
• 用药史：10年NSAID史（indomethacin，20年起停用）；二甲双胍，氨氯地平，贝那普利，他汀类药物，Enbrel （TNFα抑制剂），Truvada（含有替诺福韦，tenofovir），雄激素贴剂
• 体检：BP 130/78 mmHg; BMI 29.5; 无水肿
• 实验室检查：尿检，红细胞 阴性，白细胞 0-2 /hpf ，UPCR 0.4 g/g；Hgb A1c 6.8%；血清中ANA，ANCA，HBV和HIV均 为阴性
1
免疫荧光
IgA ++，团块状、节段性沉积于系膜区；κ±；λ++，节段性沉积于系膜区; 其余为阴性
2
光镜
小球有节段性系膜增生，基质增生为主（蓝色箭头）
部分小管损伤，表现为刷状缘脱落、小管上皮细胞扁平（红色箭头），细胞脱落、TBM裸露（蓝色箭头），部分上皮细胞胞浆内有均质状包涵体（绿色箭头）
间质有灶性的纤维化和小管萎缩，中、小动脉硬化
3
电镜
小球基底膜轻度增厚，足突少量融合。系膜区基质增多，但未见电子致密物
小管上皮细胞内见巨大包涵体，呈均质状（蓝色箭头），与正常线粒体相比（红色箭头）体积更大。部分包涵体内还有线粒体棘突样结构（绿色箭头），提示这些为巨大、异常的线粒体
Q
诊断
1. Tenofovir 肾毒性导致的肾小管病变
2. HTN/DM导致的轻度系膜增生
3. 轻度IgA肾病
拓展阅读
恩曲他滨+替诺福韦可以作为预防HIV用药
在2％的预防用药者sCr升高，所有这些患者在停药后20周内即可治愈
替诺福韦的清除包括小球滤过（80%）和小管分泌（20%），当GFR下降时，经肾小管清除会增多
下图显示替诺福韦在近端肾小管上皮细胞中的转运
（a）替诺福韦在基底侧通过有机阴离子转运蛋白1（OAT-1）转运至细胞中。再通过载体蛋白转运，随后被管腔侧转运蛋白MRP-2（多药耐药蛋白2）和MRP-4分泌到尿液中
（b）TF分泌途径的紊乱（OAT-1活性增加或MRP外排转运活性降低）可能导致细胞内替诺福韦浓度增加，抑制线粒体DNA聚合酶γ, 导致线粒体DNA耗竭和功能障碍
单基因突变（ ABCC2）改变 MRP-2功能，已被证明在HIV治疗中容易诱导替诺福韦的肾毒性
替诺福韦导致肾脏疾病的主要表现为AKI和Fanconi syndrome, 长期使用会导致CKD
替诺福韦导致肾脏疾病的主要形态学表现
• 光镜下，近端小管表现为急性退行性改变，包括管腔扩张、胞质简化、、刷状缘缺失、局灶性细胞凋亡以及相邻的间质水肿。一个显著特征是近端肾小管上皮细胞内嗜酸性的包涵体，为噬曙红阳性
• 电镜下，近端小管上皮细胞内线粒体变大，棘突消失
替诺福韦已经被常规用于控制乙肝病毒
欧洲肝病研究协会最近发布了有关感染HBV的患者替诺福韦监测的指南：
• 在开始治疗之前，建议测量血清肌酐并估算GFR
• 高危因素包括代偿性肝硬化，肌酐清除率<60 ml / min，高血压，蛋白尿，糖尿病，肾小球疾病，器官移植和使用肾毒性药物
• 在第一年中每隔1-3个月对所有治疗的患者进行血清肌酐检测，估算GFR并测量血清磷酸盐，具体取决于患者的肾脏风险状况
发散性思维：
还有其他什么疾病可以导致近端小管线粒体的水肿或变得巨大？
参考文献
1. Kidney Int. 2010 Dec;78(11):1060-3
2. Kidney Int. 2010 Dec;78(11):1171-7
3. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2587-99
4. J Am Soc Nephrol. 2013 Oct;24(10):1519-27
5. J Hepatol 57: 167–185, 2012
By 肾世风云·Haiyang
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