文献精读 | 儿童早期全身麻醉与神经发育结局

    有研究表明几乎所有的静脉或吸入麻醉药物都可以导致幼年动物的神经凋亡，包括非人的灵长类动物。部分药物还会对长期的学习和行为产生不良的影响。在英国每年有约5%的6岁以下儿童接受全身麻醉，界定麻醉相关的神经毒性是一个重要的公共健康问题，

    考虑到接受全身麻醉的胎儿、婴儿以及儿童可能会经历长期的神经毒性作用，在过去的10年，在欧洲、北美洲以及澳大利亚进行了一系列的临床研究。这些观察性研究方法各不相同、受到残余混杂因素的限制，一用于分析的样本量较小，结果存在不一致性。对于这些观察性研究的混合效应分析提示，在幼儿期接受全身麻醉或外科手术，至少会导致轻微的神经发育损伤。一项RCT研究纳入了722个行疝修补术，修正月龄为小于60周的儿童，随机分为椎管内麻醉及全身麻醉组，这些儿童在2-5岁的认知评分没有差别。但是作者也提出，在随后更晚的儿童期进行更复杂的认知评估可能发现潜在的神经毒性效应，重复暴露或长时间暴露于全身麻醉仍需要更加仔细的考量。

    本研究假设，4岁前单次或多次暴露于全身麻醉及任何外科手术中与7-16岁的不良神经发育结局有关。选择英国一个大样本量的有代表性的出生队列，该队列详细记录了混杂因素，本研究使用该队列前瞻性地评价多个神经发育领域直至青春期。

    3433名儿童中，1322名(9.8%)在4岁前接受了全身麻醉和手术;1110人(8.3%)接受了一次，212人(1.6%)接受过多次。图2显示了按手术方式计算的儿童暴露于全身麻醉的累积频率。

    正如对手术人群的预期，两组之间的人口统计学差异显著(表2及补充数据表2）。接受全身麻醉和手术的儿童主要是男性，多胎妊娠，出生时低胎龄和出生体重较低。这些患儿的母亲在怀孕期间健康状况更差，妊娠期间住院次数更多，接受了更多非常规的胎儿异常筛查，接受更多的人工引产或分娩时年龄更大。暴露于外科手术及麻醉的儿童在医院经历了更复杂的产后病程，黄疸和人工喂养的概率增加。在儿童时期，这些儿童住院的频率更高，非发热性惊厥的发生率更高，拥有更多的抑郁症状，可能更经常被欺负。全麻暴露组儿童的母亲一般都有较高的职业地位和较高的教育程度。

    补充数据表4显示了在本模型中测试的全麻和手术之间的单变量关联和潜在混杂因素检验。一般来说，女性患儿、父母受教育程度高、分娩时胎龄大与神经发育结果改善有关。那些经历过复杂的产后病程、童年时期经历过更多创伤性事件的儿童，以及那些母亲在妊娠期间健康状况较差的儿童，其神经发育结果普遍较差。

     图3总结了全面校正和多重插补分析后的主要结果。我们没有发现全麻和手术与整体认知能力缺陷在临床和统计上的显著相关。这些行为认知能力包括注意力，社会认知功能，工作记忆，阅读和拼写表现，语音意识，语言理解及表达，行为困难，或对关键2阶段和3阶段对英语、数学和科学能力进行的国家教育进步测评。因此，这个纵向图提示全麻及手术对于神经发育的影响是有限的，可令人放心的。尽管如此，我们仍在几个特定的神经发育亚区发现了损伤的证据。每个神经发育领域相关支持和反对的证据详细描述如下。

    我们没有发现全身麻醉和手术与整个研究年龄段的学生在英语、数学和科学能力的标准化教育测试中的表现出有临床意义和统计上显著的降低有关。在关键的第4阶段的，较小CI界限表明，儿童早期全身麻醉和手术不太可能导致教育结局受损几率增加超过30%。在敏感性分析中，代表儿童低于测试水平的未进入考试人群,在所有年龄段的全麻暴露组之间是相似的。然而，较小的置信限可能超过了临床可接受的最大差异。此外，分别有23.1%的单次全麻暴露或28.8%的多次接受全身麻醉药和外科手术的儿童需要在学校接受特殊教育，而未暴露与全麻组的儿童的这一比例为20.3% (P = 0.001)。

    包括韦氏儿童智力量表在内的智力测量，在敏感度分析中，韦氏简短智力量表在全麻暴露组之间是相似的。注意力和工作记忆能力也无显著差别。

    运用heel-to-toe walking (动态平衡)和peg-placing tasks (手灵巧度)来评价儿童的运动能力。

   单次全麻暴露的儿童得分降低0.1SD (95%CI,0.0,0.2) 多次暴露于麻醉及手术的儿童得分降低0.3 SD (95%CI,0.1,0.5) (图3)。这些差异在多重测试结果混杂因素校正后显现，差异显著 (补充数据表5)。为了说明实际效果的大小，将标准差反向转换为原始单位(补充数据图2)。这相当于在heel-to-toe walking测试中最多只有一步的差异 (中位数,15步正确;四分位区间,13,15)。在peg-placing tasks任务中(优势手平均时间为22秒;四分位区间，20,24；非优势手所用时间中位数，25秒；四分位区间，22,28)，这相当于完成一项任务所需的时间最多增加了2秒。在扔豆袋的行为上无显著差异。

    使用儿童沟通量表测试提示语用沟通得分降低(儿童沟通检查表的年龄中位数为9.6岁)，在多重测试结果中进行混杂校正后差异仍然存在(补充数据表5)。结果表明，单次暴露于全麻和手术的患儿，得分降低0.1SD值(95% CI, 0.0, 0.2)；多次暴露于全麻及手术的患儿，得分降低0.4SD (95% CI, 0.3, 0.5)。这相当于单次全麻暴露组的儿童发生有意义损伤的可能性增加50% (95% CI, 10,110)，多次暴露组的儿童发生有意义损伤的可能性增加260% (95% CI, 130,480)。在将患儿限制于行非耳鼻喉手术及耳鼻喉手术后，重新进行分析，表明耳鼻喉手术并没有显著影响全麻及外科手术和较低的儿童沟通量表得分之间的关系（补充数据表6)。

    多次全麻暴露组的儿童在中位年龄8.6岁时行为困难增加了0.2个SD (95% CI, 0.1,0.4)。这相当于2个潜在的行为困难增加(记录行为困难中位数，2;四分位区间，2,9)。儿童早期接受全身麻醉和手术并没有增加中位年龄为6.8岁和11.2岁时的行为困难。社会认知功能障碍不存在组间差异。

    在敏感性分析中，中位年龄为13.8岁的儿童中，单次全麻暴露组单词阅读效率测试得分降低了0.1SD (95% CI, 0.0, 0.2) (图3)。这一具有统计学意义的差异相当于最多两个单词的表现差异(中位单词阅读，84；四分位区间，77,89)。多次全麻与手术暴露的儿童在单词阅读效率测试及其他9种语言测试的表现及结果在临床和统计上无关联。

    本研究提示幼年期接受全身麻醉与手术与长期神经退行性变无显著相关性，进一步打消了父母/监护人和所有护理提供者(尤其是外科医生和麻醉师)使用全麻药物的疑虑。然而，我们发现了全身麻醉和手术导致运动发育障碍和复杂语言发育障碍的证据。我们建议研究人员在研究麻醉药物可能造成的伤害时，除了智商和教育结局这些以往研究的关注点之外，还应预先设定并进行运动和复杂的语言结局测试。我们的研究结果并不能提供麻醉性神经发育障碍的明确表现，也不能保证改变治疗方法，但为今后的临床试验提供了新的目标结局。