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Nature盘点：2020年十大生命科学封面论文

2020

12/30

生物世界

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2020年接近尾声，梅斯医学为大家盘点了《自然》（Nature）杂志2020年发表的十项生命科学封面文章，包括p53缺失可驱动头颈癌中的神经元重新编程、高效分解塑料的一种PET解聚

来源 | 梅斯医学

2020年接近尾声，梅斯医学为大家盘点了《自然》（Nature）杂志2020年发表的十项生命科学封面文章，包括p53缺失可驱动头颈癌中的神经元重新编程、高效分解塑料的一种PET解聚酶、通过编程可重新恢复年轻的表观遗传信息和视力、气候变暖使热带森林土壤加速释放二氧化碳、COVID-19研究的进程、肠道类器官再生的表型蓝图等突破进展与研究。一起来看一下吧~

1.绘制低中等收入国家儿童发育不良地图

doi: 10.1038/s41586-019-1878-8

儿童发育迟缓（CGF）指五岁以下儿童表现为发育不良、消瘦、体重偏低，其特征是身高或体重不够。儿童发育迟缓与全球高发病率和高死亡率有关。营养不良的儿童容易发生新陈代谢发育障碍，更有可能在认知、身体和心理方面出现问题，导致智力不足、学习成绩下降和成年后经济能力不佳和容易患心血管疾病等问题。

在同一个国家中，由于地域之间的差异，各个国家对CGF的估计在各个省份或不同州之间有很大的差异，促使人们进一步呼吁进行能与CGF的分布相匹配的评估然后制定对应的公共卫生方案。

在本期《自然》封面文章中，研究员详细描绘了2000年至2017年，从非洲到中东、亚洲、南美的约百个中低收入国家的儿童发育障碍和受教育程度情况。他们发现，虽然中低收入国家都取得了明显进步，但是许多国家仍存在严重的区域不平等现象。尽管儿童潜能无处不在，但儿童拥有的机会并非如此。

在此项研究中，研究人员绘制了2000年至2017年105个中低收入国家（LIMCs）5岁以下儿童发育迟缓的最新高空间分辨率估计图，99%的发育不良儿童生活在这些国家中。

研究发现，从2000年到2017年，中低收入国家的总体儿童发育迟缓发生率减少了，从36.9%减少到26.6%，但许多中低收入国家仍远远未实现世界卫生组织提出的到2025年将发育迟缓率降低到40%以下的全球营养目标。

各国之间和国家内部在发育迟缓发生率和进展方面存在着巨大的差异。如尼日利亚的第一行政级别单位吉加瓦州发育迟缓率为60.6%、布隆迪卡鲁齐省的发育迟缓率为60.0%、印度北方邦的发育迟缓率为49.0%、老挝华潘省的发育迟缓率为58.3%、危地马拉的发育迟缓率为47.0%、尼日尔的发育迟缓率为47.5%、布隆迪的发育迟缓率为54.2%、马达加斯加的发育迟缓率为49.8%、东帝汶的发育迟缓率为49.8%和也门的发育迟缓率为45.4%。

在105个中低收入国家中，五岁以下儿童发育迟缓的数量严重分布不均。2017年发育迟缓的儿童有1.761亿人，大约85.1%的发育不良儿童生活在非洲或亚洲，50.1%的发育不良儿童分布在在四个国家，分别是印度、巴基斯坦、尼日利亚和中国。印度（5,150万儿童，占全球的28.6%）、巴基斯坦（1070万，占全球的6.8%）、尼日利亚(1180万，占全球的6.6%）以及中国（1620万；9.0%）。在2017年，中国在全国范围内发育不良发生率为10.8%、印度为39.3%、巴基斯坦为44.0%、尼日利亚为38.2%

这项研究是第一个在细微的地理空间尺度上全面估计中低收入国家的CGF，提供了一个精确的公共卫生工具数据。这些地理空间的估计可以支持决策者根据不同的地区规划与之相对应的干预措施，以便适应当地情况，有效地将资源用于减少CGF和其带来的影响。

2.p53缺失可驱动头颈癌中的神经元重新编程，从而促进肿瘤生长

doi: 10.1038/s41586-020-1996-3

大量研究表明，肿瘤中有很多神经元的患者复发率更高，生存期更短。肿瘤中的神经元及神经元的来源是一个被忽视的癌症特征。

在这篇封面文章中，研究人员首次揭示了神经元参与肿瘤产生的机制，这是癌症的一种新特征。研究人员发现，P53的丢失会使头颈癌肿瘤细胞分泌的囊泡中缺少miR-34a，使与癌症相关的感觉神经元被重新编程为为肾上腺素能神经元，从而促进肿瘤的生长。并且还发现了可能阻止这一过程的药物，比如使用通常用于治疗血压和心律不齐的药物。

p53缺失可驱动头颈癌中的神经元重新编程

肿瘤中的神经元是什么类型的神经元呢？研究人员发现侵入肿瘤的神经元是参与应激反应的肾上腺素能神经。并猜测它们是先前存在的神经的延伸物。然而，当他们在小鼠体内导诱肿瘤产生之前切断肾上腺能神经时，肾上腺能神经仍出现在肿瘤中。

研究人员随后发现，头颈癌细胞会分泌包含小分子RNA（microRNA）的囊泡，这些囊泡继而被附近的感觉神经细胞摄取。如果头颈癌细胞拥有完整的p53时，分泌出的囊泡中含有特定类型的可使神经元保持静止状态的miRNA；当p53突变时，外泌体中的miRNA就会发生变化，然后与现有的感觉神经相连接在一起，并且将感觉神经转变为肾上腺素能神经。然后，这些新的肾上腺素能神经侵入肿瘤，从而促进肿瘤的生长。

肾上腺素能神经分泌的神经递质是肾上腺素和去甲肾上腺素，这两个神经递质对α和β受体阻滞剂的药物敏感。长期以来，这些阻滞剂一直用于治疗高血压和心律不齐。

因此在这项研究中，研究员用肾上腺素受体阻滞剂（adrenergic blocker）卡维地洛（carvedilol）治疗口腔癌小鼠，结果发现口腔癌小鼠的肿瘤生长和癌细胞增殖明显降低。并且研究员说，他们正在努力开发肾上腺素受体阻滞剂的临床试验，很可能与其他药物联合使用。

在该研究中，研究人员发现由于p53突变，使肿瘤相关的神经元被重新编程为肾上腺素能神经元，从而刺激肿瘤的生长。这个神经元参与肿瘤产生的机制可以成为抗癌治疗的一个潜在靶点。

3.一种人工改造的PET解聚酶，可分解和回收塑料瓶

DOI: 10.1038/s41586-020-2149-4

日常生活中，塑料制品随处可见，外卖包装袋、购物袋、奶茶和饮料瓶等，我们每天都在消耗着大量的塑料制品。废塑料是一个重要的环境问题，每年约有2亿吨废塑料集聚在填埋场或自然环境中。

聚对苯二甲酸乙二酯（PET）是造成这一问题的一个主要因素，它是世界上最常用的塑料品种之一，全世界每年生产近7000万吨PET，用于纺织品和包装瓶。虽然PET瓶可以回收再利用，但目前的回收方法存在问题，使其回收再利用率只有大约30%。熟料的滥用造成严重的熟料污染。

根据联合国环境规划署的数据统计，截至 2018 年，全世界每年产生的塑料废物已超 3 亿吨，其中超过 800 万吨的塑料会进入海洋。而据估计，自 1950 年代以来，全世界已累计生产了超过 80 亿吨塑料，其中约 60％最终进入了生态环境或垃圾填埋场，很多塑料垃圾需要数十年乃至上百年的时间才能自然分解掉。而在我们前期的文章中也提到过，很多不能分解的塑料最终又回到了我们的体内，我们每个人一年摄入的微塑料的含量相当于一张信用卡（详情可见吃塑料了吗，您嘞（nei）？）。

在本期《自然》封面中中，Alain Marty和同事报道了一种经过工程改造的酶，它可以有效降解PET至其单体组分。经过10个小时后，该PET水解酶可以实现至少90%的PET解聚。且分解后生成的新PET可跟传统塑料一样坚固。尤其是，降解后的单体与利用石油化工原料新生产的单体具有近乎相同的特性，因此能再用于制作塑料瓶——让我们离实现基于PET的循环经济更进一步。

在 PET 解聚实验中，各种水解酶的性能对比

或许我们可以期待，该PET解聚酶能为中国大量的塑料垃圾污染带来一条技术解决路径。

4.星形胶质细胞转变为多巴胺能神经元，恢复了帕金森病小鼠模型的部分运动机能

doi: 10.1038/s41586-020-2583-3

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是原发性的中枢神经系统退化疾病，发病原因尚不明确。从临床症状来看，多起病隐匿而缓慢，记忆和运动功能不断恶化，且不可逆。

中国有占全球一半的近300万的PD患者，且每年新增超过10万例。PD主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，导致纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。当患者出现PD临床症状时，患者的黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。PD患者多表现出静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时还伴随有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。

PD严重影响了患者的生活质量。目前该病仍无有效疗法，现有的治疗方法只能减轻症状。因此找到一种从根源上治愈PD的策略迫在眉睫，并且在临床上有重大的意义与价值。

在今年六月份的《自然》封面文章中，付向东教授团队利用腺相关病毒shRNA或反义寡核苷酸药物降低了中脑黑质区胶质细胞的RNA结合蛋白PTB的水平，成功的在帕金森病小鼠模型中将胶质细胞转变为多巴胺能神经元。新生的神经元可以逆转多巴胺的丧失，恢复了帕金森病小鼠模型的部分运动机能。这项技术也适用于体外人类细胞，表明它有望带来治疗帕金森病之类神经退行性疾病的疗法。

在该研究中，研究员首先发现体外分离的小鼠或人源星形胶质细胞在敲降PTB之后，可以高效转分化为成熟的功能性神经元。

敲敲降PTB后，星形胶质细胞转分化为神经元

然后研究员接着进行体内实验，研究员构建了腺相关病毒载体，将载体注射到帕金森病小鼠的中脑中，发现中脑中的星形胶质细胞转化分成了多巴胺能神经元，可以分泌多巴胺，从而恢复了帕金森病小鼠模型的部分运动机能。

此外，研究员接着尝试了给帕金森病小鼠注射抑制PTB的反义寡核苷酸，发现其同样可以使星形胶质细胞转化为多巴胺能神经元，且有效地逆转了小鼠运动缺陷的症状。

在本研究中，研究员利用腺相关病毒shRNA或反义寡核苷酸药物使形状角质细胞转化为有功能的多巴胺神经元，恢复了帕金森病小鼠模型的部分运动机能，本项研究为帕金森氏病的治疗提供了富有前景的新思路，具有非常令人兴奋的转化潜力。

5.揭秘蝙蝠的超强免疫力，科学家首度公布6种蝙蝠的高质量基因组图谱

doi: 10.1038/s41586-020-2486-3

蝙蝠是唯一能够真正飞翔的哺乳动物，具有很强的飞行能力，同时也是多种人畜共患病毒的天然宿主，能够携带数十种病毒，但是它却对病毒感染有异乎寻常的免疫力。除了新冠病毒与与蝙蝠有着密切关系，SARS病毒、MERS病毒、埃博拉病毒等也被证实起源于蝙蝠。那为什么蝙蝠对病毒具有非凡的免疫力呢？

在这期自然封面上，Emma Teeling和Sonja Vernes等人展示了“千种蝙蝠”（Bat1K）研究联合体测序的六种蝙蝠的高质量基因组。从遗传学基础上解释了蝙蝠的非凡适应能力和高强免疫能力。研究人员提供证据证明了可能促使蝙蝠形成其特殊免疫系统的分子机制。这些参考基因组将成为研究蝙蝠如何耐受冠状病毒感染时的重要工具，或能增强人类面对COVID-19这类疾病的生存能力。

在该研究中，研究人员通过全基因组筛选发现蝙蝠的一些免疫相关基因在进化上发生正向选择，表明蝙蝠的共同祖先就开始进化出有别于其他哺乳动物的免疫调节机制。同时，在蝙蝠基因组中，具有免疫刺激功能的基因，比如调节NF-κB信号通路和编码促炎因子的几种基因失去了活性。相反，一种抗病毒基因APOBEC3则发生了扩增，这类基因编码的蛋白参与限制病毒感染和转座子活性。因此，这些变化都有助于蝙蝠对病原体有更强的耐受性。

全基因组筛选突出了可能参与蝙蝠特殊免疫力的基因的变化

科学家们还在蝙蝠基因组中筛选病毒感染留下的痕迹，发现了大量不同的逆转录病毒已整合到蝙蝠的基因组中，意味着蝙蝠已被这些病毒感染，也进一步说明蝙蝠对病毒感染有一贯的耐受力。研究员还发现发现了大量不同的逆转录病毒已整合到蝙蝠的基因组中，意味着蝙蝠之前被这些病毒感染过，也进一步说明蝙蝠对病毒感染有一贯的耐受力。

研究人员表示，这些基因组让我们更好地从分子基础上理解蝙蝠是如何抵抗冠状病毒感染的，或能在未来带来某种方法，提高人类面对COVID-19之类疾病时的存活率。

6.气候变暖使热带森林土壤加速释放二氧化碳

DOI: 10.1038/s41586-020-2566-4

由于世界逐渐的工业化，二氧化碳的排出也越来越多，使全球变暖变得日益严重。在这期《自然》封面文章中，研究员发现，气候变暖，会使土壤有机质变得不稳定，使更多的二氧化碳被释放到大气中，造成恶性循环。

在土壤中，分解作用和植物根部活动都会使土壤中的二氧化碳自然释放到空气中。然而，大量的二氧化碳释放至大气中，则会加剧全球变暖。

在该研究中，英国爱丁堡大学研究人员领导的团队在巴拿马运河巴罗科罗拉多岛（BCI）的热带雨林土壤中进行了一次增温实验。他们建造了加热装置，并将其埋在一米深的森林土壤中。在两年的时间里，这种装有加热电缆和恒温器的设备使实验区域的温度比周围的土壤高出了4 °C。当土壤增温4 °C时，CO2排放量出乎意料地增加了55%。结果表明，热带土壤对增温高度敏感，可能对气候变化具有明显的正反馈。在气温较高的情况下，每公顷热带森林每年会额外释放多达8吨的土壤碳。使全球变暖形成恶性循环。

两年内对照组和暖化组土壤的二氧化碳排放情况

研究人员表示，倘若温度继续按照目前的推测上升，那么热带雨林土壤的碳排放量将显著增加，将会对大气中的二氧化碳浓度产生很大影响，对全球气候变暖造成恶性循环。

7.8个月大回顾——COVID-19研究的进程

DOI: 10.1038/d41586-020-02414-1

这期《自然》封面所示为血液中的新冠病毒SARS-CoV-2的艺术示意图，创作依据是该病毒的最新冷冻电镜图像。图中显示了中和抗体（黄色）与SARS-CoV-2表面的刺突蛋白结合。

这篇自然封面文章是一篇社论，在这篇社论中，研究员们回顾了与新冠肺炎有关的关键的科学知识。作者们首先介绍病毒是如何被发现的；它是如何在人与人之间传播的；以及它影响人体的多种方式。

破解病毒密码

1月11日，上海复旦大学的张永振和他的同事从一名41岁的肺炎患者分离出了一种与SARS-CoV-1相关的冠状病毒，他们的发现让世界警觉到一个新事物的存在，发现结果随后发表在《自然》上。其他团队也陆续在肺炎患者中发现与之相同的病毒，最后科学家们认为这种新冠病毒是导致新冠肺炎的原因。

不仅是呼吸道病毒

在最初的疾病报告中，科学家们以为新冠病毒只会导致严重的呼吸道疾病，可是随后发现很多患者也表现出其他疾病病状。很快科学家们发现新冠病毒不仅损害肺部，而且还会导致多系统病变，包括血液系统、心血管系统、肾脏系统、胃肠道系统、内分泌系统、神经系统和皮肤系统。尸检结果发现，在血液、肾脏、肝脏、心脏和大脑中也存在新冠病毒。

空气传播

SARS-CoV-2可以人传人的事实很快变得清晰。传播可能通过直接接触或间接传播发生，普遍认为SARS-CoV-2的主要传播途径是感染者的呼吸飞沫。已经证实，讲话和咳嗽时产生的微小飞沫含有病毒颗粒。当呼气或咳嗽时，较大的液滴会很快掉落在地面上，但更小、更轻的--称为气溶胶--可以悬浮在空中。病毒可以在气溶胶里存活3小时并保持感染性。飞沫可以通过空气（气溶胶）进入气道而直接传播。在通风不良的空间中，小呼吸飞沫的持续存在可能会导致SARS-CoV-2的传播。

新型冠状病毒以这种方式传播的可能性是今年4月发表的一项研究的焦点。该研究在武汉两家医院进行，研究对象是SARS-CoV-2的空气动力学。研究人员发现，医院的一些区域，特别是一些员工区，气溶胶中病毒RNA的浓度相对较高。研究小组没有确定这些飞沫是否具有传染性，但一个总部设在美国的研究小组在4月份报告说，3小时内，SARS-CoV-2和SARS-CoV-1在人工产生的气溶胶中都稳定且具有传染性。

目前还没有明确的证据表明SARS-CoV-2是以这种方式传播的，其部分原因是很难分别衡量病毒传播的不同方式。

无症状患者

随着病毒开始在世界各地传播，现在发现没有症状的人也可能会传播病毒。今年3月，来自“钻石公主”号游轮的数据显示，在船上检测出COVID-19阳性的人中，有17.9%没有新冠肺炎症状。无症状患者也可以传播病毒，这促进了病毒的传播。

8.重磅！科学家成功绘制出肠道类器官再生的表型蓝图！

doi：10.1038/s41586-020-2776-9

在过去十年，干细胞研究领域取得的关键进展之一就是类器官体系的发展。即在体外利用干细胞培育的微型器官。这些类器官能够展现亲缘器官（比如大脑、肾脏、肠道或肺脏）的细胞类型组成和多种功能。类器官正在迅速成为现代生命科学研究的前沿工具，从基础生物学研究到药物开发和测试，类器官都能够通过提供健康或疾病的人类组织来补充动物学实验，并加速从实验室研究到临床试验的漫长旅程。

源自肠道（哺乳动物更新速度最快的组织）的类器官不仅能够展示肠道上皮组织的结构，还能表现出肠道组织损伤后的再生能力，然而，目前研究人员并不清楚驱动和调节这一过程的因素和机制。

在这一期nature封面文章中，封面所示为从小鼠成年肠干细胞（分化与增殖细胞染色）培养而来的类器官。在该研究中，研究员建立了首个肠道类器官发育的功能互作图谱，来理解肠道组织再生的分子机制。基于此，研究人员还构建了一种基于类器官的筛选平台，用于鉴定能促进肠道修复的化合物。在该研究中，研究员识别出了一种视黄酸信号通路抑制剂，其能促进类器官表型的再生，该化合物可以修复因放射所诱导的小鼠肠道组织损伤。

肠道器官功能遗传相互作用的表型景观和地图

这个筛选平台可以对经过化合物文库处理的40万个类器官进行分析，从而评估哪种化合物能影响类器官的功能。随后，研究人员根据表型对每种类器官进行了分类，并针对所筛选的3000种化合物的每一种产生了一种独特的“表型指纹”图谱。这一前所未有的数据库就能帮助研究人员识别出参与类器官发育的230个基因，同时研究者还还绘制出了这些基因之间的功能性遗传互作图谱。

研究者Prisca Liberali表示，他们所开发的筛选平台能广泛用于各种系统。本文研究结果或为促进急性损伤后肠道上皮组织再生和恢复铺平道路，比如接受化疗或放疗的癌症患者等。

9.通过重编程重新恢复年轻的表观遗传信息和视力

doi: 10.1038/s41586-020-2975-4

从古至今，延缓衰老都是个热门话题，基本上每个人都想青春永驻。虽然现在随着科学的进步和生活质量的提高，人们的衰老速度变得缓慢，但是人类尚未完全破解衰老的密码，研究人员也一直在寻找阻止衰老过程的方法。

在这期Nature封面文章中，哈佛医学院David Sinclair团队的吕垣澄博士与何志刚及Bruce Ksander等团队的科学家们利用基因疗法异位表达Oct4、Sox2和Klf4这3个基因，诱导了神经节细胞重编程，恢复了年轻的表观遗传信息，并利用这种方法逆转了青光眼和衰老造成的视力下降。

这一技术突破也从概念上证明了，通过安全可控的体内重编程，衰老或受损的细胞能够恢复其年轻的表观遗传信息与功能。这项发现如果在进一步的研究中得以证实，可能会在青光眼等年龄相关的视力疾病的护理方面，乃至对整个生物学和医疗领域产生变革。

10.科学家成功绘制出首张人类癌细胞转移图谱

DOI: 10.1038/s41586-020-2969-2

大多数癌症患者死亡的主要原因是肿瘤在体内发生了转移，即肿瘤从一个器官扩散到另一个器官。如果能预先知道癌细胞可能转移的路线，或许会对癌症治疗有很大的帮助。但是关于肿瘤转移背后的基础生物学机制，还存在很大的认知空白。

在本期《自然》封面文章中，麻省理工学院-哈佛大学Broad研究所资深科学家金鑫和团队的研究表明，在动物模型中预测人类癌细胞的转移是可行的。研究小组利用 DNA 条形码技术，将 503 株人类癌细胞系注入到小鼠体内，然后通过将500多株人类癌细胞系与转移相关的特征集合起来，创建了癌细胞转移图谱（Metastasis Map, MetMap），这个转移图谱可以确定人类癌细胞系转移潜能。