Cell：施一公团队揭开阿尔兹海默重要蛋白γ分泌酶与药物结合全过程

2020

12/30

生物世界

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科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，更不用说开发相应的治疗方法和药物。

撰文 | 王聪

编辑 | nagashi

排版 | 水成文

阿尔茨海默症 （Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是当今世界范围内患病最广泛、病情最严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着社会进步，人类平均寿命增长，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.52 亿。

令人遗憾的是，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，更不用说开发相应的治疗方法和药物。

γ分泌酶 是个蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白质，淀粉样蛋白就是它的水解对象之一，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以γ-分泌酶作为靶点。然而，以γ-分泌酶为靶点的药物在临床试验中惨遭失败。

2020年12月28日，西湖大学校长 施一公 院士团队在 Cell 杂志发表了题为： Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs 的最新研究论文。

研究首次报道了γ-分泌酶 （γ-secretase）结合三种小分子抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理。

该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程，为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图，也将极大地推进下一代γ-分泌酶抑制剂及调节剂的设计与优化。

研究人员首先解析了γ-分泌酶与其抑制剂Semagacestat的3.0 Å分辨率结构，发现Semagacestat形成的“位阻”是其发挥抑制作用、产生副作用的机制。接下来，研究人员解析了γ-分泌酶结合另一种抑制剂Avagacestat的3.1 Å的结构。Avagacestat由百时美施贵宝（BMS）研发，目前已进入临床II期试验阶段。

结果出乎意料，Avagacestat结合在与Semagacestat几乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈现更为‘松散’的状态。这提示我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的不同有关。同时，为更全面的阐述所有类型抑制剂的作用机理，研究人员还进一步解析了γ-分泌酶结合过渡状态类似物（TSA）抑制剂L685,458的结构。

该研究揭示了三种不同的γ-分泌酶抑制剂的作用机理，分析了其共同点，更重要的是揭示了三者之间的区别，为未来优化和设计具有底物特异性的抑制剂奠定了坚实基础。