【肾世图卷】影响肾内科进展的60个重大发现（十一）

影响肾内科进展的60个重大发现

（十一）

在肾脏的诸多功能中，肾小球滤过是其关键功能。肾小球滤过率(GFR)被认为是评估整体肾脏功能的金标准(1)，但是，使用菊粉清除率或等渗技术准确测量GFR既费时又昂贵。因此，研究者们开发出公式在临床实践中估计GFR。1957年，第一次提出了基于血清肌酐(sCr)估计肾脏功能的公式，主要用于估计肾脏药物清除率以进行剂量调整(1)。直到1976年，Donald W. Cockroft和M. Henry Gault (当时是呼吸科和肾脏科住院医生)得出了一个根据sCr，年龄和体重预测肌酐清除率(CrCl)的公式。至此使用基于sCr的公式估算肾脏功能的新想法在医师中广为流传(2)。在236位患者中，使用上述公式估算出的CrCl值和其他四种已发表方法测量两次，得出的CrCl值平均值进行了比较，发现相关系数为0.83。两次配对测量的CrCl之间的差异与计算值与测量值之间的差异相似，这表明预测误差不大于同一人两次测得的CrCl之间的差异。

1973年到2000年代初期，广泛使用CG公式估算肾功能，且被药典应用作为化疗和抗凝剂量的调整。1999年，Andrew S. Levey等研究者从肾脏疾病饮食的改良研究(MDRD)数据库中，开发了新的基于sCr的GFR估算公式(3)。他们使用逐步多元回归进行了广泛的统计分析，包括预测GFR的许多不同变量，从而得出了估算GFR的方程式，而不是使用CrCl测量，使其更易于在实验室中应用。

这两个公式(CG和MDRD)在一定程度上都受到使用该公式的人群限制，但两个公式在各种情况下均表现良好，且与单纯的血清肌酐相比，都能在临床中更好的评估肾功能和预估GFR。对于肾脏病学和更广泛的医学领域来说，eGFR是简单且必不可少的工具，应通过统一的“金标准”校准Scr的测定。自2000年以来，开发估算公式的精确度和准确性已成为一项重要的工作。eGFR的价值在于解释个别患者特殊情况下的血清肌酐，帮助临床医生和患者更好的认识真正的肾功能。

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2002年，美国国家肾脏基金会的肾脏疾病预后质量计划(NKF-KDOQI)发布了“慢性肾脏病(CKD)临床实践指南，以对CKD进行评估、分级和分层”(1)。这一具有里程碑意义的举措对全球临床实践、科研研究和公共卫生均产生了深远而巨大的影响。

除了标准化CKD的定义以取代先前的术语(一系列令人困惑的术语)外，还确定了肾脏健康不仅涉及晚期肾衰竭阶段的护理，且CKD是非常重要的公众流行病学实体，需要在早期进行预防和发现。此外，利用转诊和非转诊患者的大型代表性数据库，并对文献进行了循证分析，KDOQI工作组包括Adeera Levin(前ISN总裁)及其同事确定了肾脏疾病五个阶段的肾小球滤过率(GFR)和与肾脏疾病相关合并症的患病率 (2)。强调从公式中估算GFR而不是使用简单的血清肌酐值作为肾脏功能的评估，认识到血清肌酐的局限性。经过十年的数据分析和协作，来自CKD Prognosis Consortium的数据显示，GFR<45mL/min/1.73m2时风险急剧增加，并且蛋白尿分期也是心血管疾病和死亡率的有力预测指标(3) 。这些发现的最终结果导致对分级的修订，将GFR第3阶段细分为GFR3a和3b阶段，并在2012年由KDIGO CKD指南工作组将病因和蛋白尿分类作为分类标准(4)。分级系统的广泛使用改善了患者、初级保健医生和专科医生之间的沟通，并定义了临床试验的标准。

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4.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group
KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1-150

促红细胞生成素(EPO)是一种重要的激素，其作用为促红细胞生成和抗凋亡。该激素受体存在于脉管系统和各种器官系统中。开发EPO以解决肾脏患者中发现的临床问题无疑是现代肾脏病学的重要里程碑(1)。1906年，Carnot和Deflandre(2)给兔子注射缺氧血清后，发现红细胞生成增加，将该因子定义为造血素，随后由Bonsdorff(3)定义其更具体的名称为“促红细胞生成素” 。Krumdieck在1943年(4)和Erslev在1953年(5)改进了Carnot和Deflandre的实验，添加了网织红细胞计数，注射贫血血清后3至6天内，实验兔出现红细胞生成增加(6)。

Jacobson(7)和Nathan(8)分别在1957年和1964年通过大鼠实验，揭示肾脏是EPO分泌的主要器官。在随后的几年中，Eugene Goldwasser开始了长期而艰巨的努力分离EPO。首先，他研究了贫血绵羊，并在1970年获得了纯度为1/10的200μcgEPO。随后检查了阿根廷贫血患者的尿液。最后，日本科学家Takaji Miyake在1977年使用2.5t再生障碍性贫血患者的尿液，纯化得到8mgEPO (9,10)。在随后的几年中，Jacobs(11)和Lin 等研究者(12)在1985年实现EPO基因的分子克隆，从而合成了重组EPO，用于治疗CKD贫血，被证明是最成功的生物工程药物(13)。

由于重组EPO及其类似物促红细胞生成剂(ESA)相对安全，因此进行了大规模的临床试验以阐明血红蛋白的正常化能否改善CKD患者的预后和生活质量。针对血液透析患者的正常血细胞比容研究(14)和针对非透析依赖的CKD患者的三项大型临床试验CREATE(15)，CHOIR(16)和TREAT(17)表明不良事件与ESA治疗的血红蛋白高靶目标相关。然而随后的分析表明，是对ESA的反应不足在不良事件中起关键作用，而不是目标血红蛋白本身高水平(18)。

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18.Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, de Zeeuw D, Ivanovich P, Levey AS, Parfrey P, Remuzzi G, Singh AK, Toto R, Huang F, Rossert J, McMurray JJ, Pfeffer MA; Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Investigators.Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1146-55.

了解肾脏疾病和骨骼疾病之间的复杂关系方面已有很长的发展过程。肾骨病最早于1855年被Virchow(1)提出。但是，直到1943年(引入透析治疗之前)，才首次使用“肾性骨营养不良症”(2)这个概念。

研究者对骨代谢的兴趣主要集中在内分泌和代谢方面。在19世纪60年代后期，随着肾脏疾病患者人数的增加，Bricker研究小组提出了“trade-off hypothesis”(3)的概念，描述了随着肾单位丢失的增加和磷酸盐排泄的减少，需要较高水平的PTH来促进磷酸盐排泄。这个简单但合理的理论忽略了维生素D和PTH之间复杂的关系。Bricker研究小组没有意识到肾脏是1,25-羟维生素D合成的主要部位，相对的1,25-羟维生素D3缺乏也会导致PTH升高。19世纪70年代初期，DeLuca(4)以及Fraser和Kodicek(5)证明了该理论。随后证实1,25-二羟基维生素D抑制甲状旁腺激素合成(6)，促进了活性维生素D在治疗继发性甲状旁腺功能亢进症中的临床应用。

对于过量的磷酸盐和PTH的治疗方案为铝治疗，然而在19世纪70年代和80年代，发现铝用作磷酸盐螯合剂会诱发骨软化症和神经毒性(7)，进一步加剧骨病。这些结果导致在随后的20余年中钙螯合剂的替代，但是对于钙螯合剂仍具有争议。体内和体外实验均证实钙过量使用会导致血管钙化加速。然而，这些治疗是在磷酸盐代谢紊乱的背景下进行的，生物关系复杂性在20世纪才有认识。随着人们对治疗的认识和需求的增长，开发了非钙基螯合剂，以及提出“慢性肾脏疾病-矿物质骨疾病(CKD-MBD)”的概念。CKD-MBD描述了其总体影响，不仅仅是骨骼参数，且将骨骼外钙化作为其组成部分之一(8)。该术语试图传达这种关系的复杂性，并刺激了该领域的更多基础和临床研究。

Brown及其同事在1993年(10)对钙敏感受体的研究是对PTH调节的了解迈出了重要一步，并最终开发了针对该受体的药物。不会引起高钙血症或高磷酸盐血症的甲状旁腺激素降低疗法促进了拟钙剂的发展和应用(9)。

20世纪初期，成纤维细胞生长因子23-Klotho系统的发现提高了对CKD-MBD的认识(11,12)。目前研究多集中在确定该系统是否可以在肾脏疾病治疗中发挥作用(13,14)。

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1836年，英国伦敦Guy医院的Richard Bright博士率先描述了慢性肾脏疾病与心血管疾病之间的关系，其在几名严重肾脏疾病患者的尸检中发现左心室增大(1)。随后，一些流行病学研究证实并扩展了这一发现(2-5)。与人类疾病相关的“心肾”该术语最早于1913年Thomas Lewis(6)首次使用。2004年，“心肾综合征”一词用于描述心脏和肾脏疾病共存的病理生理状况。美国国家心肺血液研究所工作组于2004年首次正式定义心肾综合征(CRS)(7)。在2008年急性透析质量倡议的共识会议上，CRS被定义为包括一系列涉及心脏和肾脏的疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能障碍，根据主要负责的器官分为五个亚型(8,9)。鉴于肾脏和心脏之间相互影响的机制是多因素的，且这些机制的某些方面仍不确定，因此有必要进行进一步研究以解决这些空白。

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