中国胃肠道间质瘤诊疗20年:论文越发越多,靶向药物却只有3种

2020
12/29

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介入小崔哥
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李健教授谈中国GIST治疗进展与挑战。 胃肠道间质瘤(GIST)属于少见的间叶组织肿瘤,占所有胃肠道恶性肿瘤 0.1%~3%。GIST可以发生于消化道任何部位,以胃和小肠最为常见。



李健教授谈中国GIST治疗进展与挑战。

 

 

胃肠道间质瘤(GIST)属于少见的间叶组织肿瘤,占所有胃肠道恶性肿瘤 0.1%~3%。GIST可以发生于消化道任何部位,以胃和小肠最为常见。由于GIST起病隐匿,且容易被常规检测手段忽略,往往在疾病晚期才被发现,对患者造成致命伤害。靶向药物的出现改变了GIST治疗现状,而近年来临床和基础研究进一步改善了GIST患者的诊断和治疗。

近20年来,中国GIST的治疗与发展发生了哪些变化?与国外还有哪些差距?医学界肿瘤频道有幸邀请到北京大学肿瘤医院的李健教授对此进行解答和分享。


 

 

靶向治疗20年,争议多,药物少


自2000年第一例GIST患者经伊马替尼治疗成功以来,到现在已经过去20年了。

“GIST是较早使用小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗的实体瘤,这意味着没有经验可借鉴,意味着所做 的东西具有开创性,意味着尝试和争议。”李健教授说。


 
靶向药物辅助治疗,剂量怎么选?



 
“在GIST靶向治疗领域,争议始终是存在的。”李健教授介绍,“目前最大的争议是靶向药物的辅助治疗。手术后,患者服药的目的是降低复发率,可一旦停药,就会有一部分患者面临复发。”

手术后,靶向药物究竟吃几年?目前全球的“金标准”是3年,但很多临床医生发现,3年还是短,患者停药依旧会复发。




中国医生正在做5年和6年的临床研究,期待研究结果的同时我也在思考,患者用药5年、6年后,停药依然复发怎么办?患者要永远服药吗?还是说需要通过区分人群来确定服药时间呢?这些问题其他实体瘤给不了我们答案,只能靠我们自己去探索。






 
三雄争霸,难解耐药之苦



 
自PDGFRα 基因突变被发现以后,GIST患者治疗模式发生了巨大改变。目前,我国国家药品监督管理局批准了3个靶向药 物上市,分别为伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼;美国仅比我们多一个药物,为Avapritinib。




实际上这三个药物已经上市很多年了,2002年伊马替尼上市,2008年舒尼替尼上市,近10年后的2017年瑞戈非尼上市。不是没有人研发新药,而是很多新药研究都失败了,要么肿瘤控制时间没有达到预期,要么毒副反应太严重,目前亟需新药去解决GIST患者的问题。





伊马替尼耐药是GIST面临的主要问题,从药物作用机制来讲,伊马替尼耐药可能是因为继发突变点。舒尼替尼和瑞戈非尼针对一些继发突变点有效,但有效点很少,这是目前的一个困境。

寻找耐药的原因、机制,研发新的替代药物成为研究者关注的问题。李健教授表示,未来可能获批的靶向新药有两个,分别是Avapritinib和Ripretinib,两药都是新型的酪氨酸激酶抑制剂,对PDGFRα D842V突变的不可切除或转移性GIST患者可能有效。目前,已经有中国的企业获得了它们的运营权、销售权以及临床试验权,若未来它们能够在中国上市,或许会给 中国GIST患者带来非常大的福音。


 
 
免疫治疗能否开花结果  

 

大热的免疫治疗有没有可能给中国GIST患者带来获益呢?李健教授表示,在GIST领域中,免疫治疗也曾经尝试过,但很遗憾现有的研究结果都不理想,因此很多学者认为GIST患者不是免疫治疗的获益人群,不过也可能是大家没有找到对的方向。未来免疫治疗是否能在GIST领域开花结果呢?需要更多人去探索。


 

 

国内外治疗与发展,差距 OR 差异?


从前,国内外GIST的治疗和发展被称为“差距”,近几年,随着科技的进步和发展,这种“差距 ”逐渐转变为“差异”。


 
 
新药使用,基本同步  

 

为了保护患者权益,相对于欧美国家,此前我国新药审批流程较为复杂,审批时间较慢,导致很多中国患者不能快速用到新药。“目前,我国在新药审批方面已经加快了脚步,甚至我国患者有可能与国外患者同步接受新药治疗。”


 
 
药物剂量存在差异  

 

东西方国家GIST的流行病学特征基本一致,对中国南方多个中心的2570例GIST病例进行回顾性分析表明,GIST男女患者的比例为1.15:1,中位年龄为58岁(范围18-95岁)。主要肿瘤部位包括胃(64.5%)、小肠(25.1%)、结直肠(5.1%)、食管(1.9%)和胃肠外部位(3.3%)。

与西方国家相比,我国在GIST治疗药物剂量上存在一定差异。小分子酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量一般按照患者体重来计算,相比西方人群,中国患者的体重较低,使用药物剂量相对较低。此外,东西方人群在相同剂量靶向药物治疗的耐受性方面也存在差异。

因此,对于伊马替尼治疗失败后复发/转移的患者,中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017年版)的患者推荐剂量为600mg/天,而美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐的800mg/天。对于患有GIST且KIT基因外显子9突变的患者,共识也提出了相同的建议。


 
 
同一种疾病,不同的“治疗者”  

 

与欧美国家不同的是,我国GIST研究主要由外 科医生进行。




事实上,在分诊的时候,很多GIST患者就被分到了外科,而外科医生本身对GIST的兴趣就比较高,在科研方面具有一定优势,因此我国GIST研究大多出自外科医生。但内科医生对于药物的使用经验更丰富,如果内外科医生能够加强合作,发挥各自的优势,将会推动GIST领域科研向更好的方向发展。





一方面,我国治疗GIST的医生通常来自胃肠肿瘤科,而不是软组织肉瘤科。 李健教授表示,GIST属于软组织肉瘤,说明它的发生发展、生物学特征以及基因学特征更接近软组织肉瘤,因此软组织肉瘤科医生更适合接诊GIST患者。


 

 

论文数量井喷式增长,

但优质的研究需要时间积累


1991年,中国医生发表了第一篇关于GIST的文章,评估了该疾病的免疫组织化学特征。2005年,中国医生发表了第一篇关于GIST的英文文章。截至2017年12月31日,中国医生已发表4931篇有关GIST的文章。过去5年中,在全球发表的GIST学术论文数量上,中国医生排名第一。

中国医生发表的GIST文章数量


 
 
量高质不高  

 

李健教授表示,在GIST领域中国医生发 表论文数量越来越多的原因有三:

  • 其一,大家对于GIST的认识越来越深刻;

  • 其二,虽然中国GIST发病率较低,但随着时间的延长,医生积累的病历资料会越来越多,也就“有东西可发”;

  • 此外,近几年我国对于科研的投入比较高,也使得中国GIST论文越来越多。


但是“多”,并不意味着质量高。




从论文研究方向上看,中国GIST文章作者,多是临床医生,这使得大多数文章是以临床问题为导向的,前瞻性随机对照研究相对较少。中国医生发表的GIST文章中,单中心研究较多,其研究结果的引用价值并不高。近几年大家注重多中心合作,开始由单中心研究向多中心研究转变,这是一个好的趋势。另外,临床医生做研究可能存在一定的局限性,如果想有突破还是需要结合基础研究。





不可否认的是,在中国现有的考核机制下,很多临床医生会急于将文章发出去,导致文章量高质不高,“优质的研究是需要时间积累和打磨的,勿以SCI论英雄,数量上我们已经领先,接下来 文章质量上也会越来越好。”


 
 
药物研发能力制约科研能力  

 

药物研发能力也在制约着中国医生的科研能力,但这种局面正在逐渐改善。




当一个疾病的手术模式定型后,这个疾病的发展便主要由新药来带动,过去10年中,我国新药研发取得了不小的进步,目前已经有一些中国自己研发的药物,尝试用于GIST患者。





此外,我们也欣喜地看到,很多国外回来的学者开始投入精力进行一些大型的科研项目,这在一定程度上带动了GIST科研发展。

从药物研发能力上看,我国与西方国家还存在着一定差距。李健教授表示,随着时间的推进,这种差距一定会慢慢减小。待我们有了自己研发的药物后,它会带动着中国医生的科研能力进一步提高,那时候,我们在GIST领域不仅会有高质量的文章,也会有话语权。
参考文献
[1]Jian Li ,Lin Shen,The current status of and prospects in research regarding gastrointestinal stromal tumors in China.Cancer.First published:15 April 2020 https://doi.org/10.1002/cncr.32684
[2] Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Expert Committee on Gastrointestinal Stromal Tumor.Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor.Chinese Journal of Cancer Research, Vol 29, No 4 August 2017

本文首发:医学界肿瘤频道   本文作者: Sunny    责任编辑: Sharon
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关键词:
靶向,药物,论文,诊疗

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