【期刊导读】慢乙肝患者不同疾病阶段的HBV RNA特征

2020
12/29

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雨露肝霖
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HBV RNA可用于监测HBV DNA检测不到的患者的病毒活性。


编者按:HBV RNA和HBcrAg作为慢乙肝患者新型的生物标志物,逐渐受到重视与关注。最近来自于中国香港玛丽医院的袁孟峰教授团队在Hepatology发表最新研究,分析中国未治疗的不同疾病阶段和NA治疗的慢乙肝人群的HBV RNA特征,发现不同慢乙肝人群中HBV RNA与HBcrAg均存在一定相关性,而HBsAg清除的人群中HBV RNA阳性率最低,HBV RNA和HBcrAg可用于监测HBsAg清除患者残余的病毒转录活性,HBV RNA可用于监测HBV DNA检测不到的患者的病毒活性。

研究方法

检测了388例患者的HBV生物学标志物,包括新型生物标志物HBV RNA和HBcrAg。其中246例未治疗的患者,包括(1). HBeAg阳性患者:HBeAg阳性慢性感染(n = 41)、HBeAg阳性慢性肝炎(n = 81);(2). HBeAg阴性患者:HBeAg阴性慢性感染(n = 39)、HBeAg阴性慢性肝炎 (n = 66);(3). HBsAg清除的患者(n = 19)。另外142例NA治疗的慢乙肝患者检测了基线、第48周和第96周的相关指标。

基线特征

246例未治疗的慢乙肝患者中,49.2%为基因B型,50.8%为基因C型。

142例NA治疗的慢乙肝患者,中位年龄为45.5岁,男性占52.1%,中位ALT为76 U/L。基线平均HBV RNA、HBV DNA和HBcrAg分别为4.92 log10 U/mL、7.15 log10 IU/mL和4.66 log10 U/mL。

研究结果

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1

HBsAg清除的患者中HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平最低

未治疗的患者中,HBeAg阳性患者均可检测到HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性肝炎患者分别有97%、100%、100%和87.9%可检测出HBV RNA、HBV DNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性感染者中所有均可检测到HBV DNA和HBsAg,分别79.5%和69.2%可检测到HBV RNA和HBcrAg。

HBeAg阳性慢性感染者的HBV RNA、HBV DNA、HBsAg和HBcrAg水平最高,其次分别为HBeAg阳性慢性肝炎患者、HBeAg阴性慢性肝炎患者和HBeAg阴性慢性感染者,HBsAg清除的患者最低

在HBeAg阳性和HBeAg阴性阶段,中位HBV DNA均比HBV RNA高1-2 log。基因B型和C型患者未观察到HBV RNA水平的显著差异(P = 0.797)。当针对不同疾病阶段亚组分析,HBeAg阳性慢性肝炎基因B型的中位HBV RNA显著高于基因C型(6.22 vs. 4.71,P = 0.004),但在其他疾病阶段无此特征。

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2

未治疗的HBeAg阳性患者的pgRNA的逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者

通过血清HBV RNA与HBV DNA的比值(HBV RNA:HBV DNA)评估pgRNA的逆转录效率

HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阴性慢性感染和HBeAg阴性慢性肝炎的中位pgRNA的逆转录效率分别为0.83、0.73、0.53和0.53。HBeAg阳性患者的pgRNA逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者(0.79 vs. 0.53)(P < 0.001)。

HBeAg阳性患者中,慢性肝炎患者的pgRNA逆转录效率显著低于慢性感染者(0.73 vs. 0.83,P = 0.001),HBeAg阴性不同人群的逆转录效率无显著差异(0.53 vs. 0.53,P = 0.71)。

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3

NA治疗可降低HBV RNA,但均可检出HBV RNA和HBcrAg

NA治疗48周后,中位HBV DNA检测不到,但血清HBV RNA和HBcrAg仍可检测,中位水平分别为2.85 log10 U/mL和2.97 log10 U/mL。NA治疗96周,中位HBV DNA维持检测不到,但中位HBV RNA水平仍为2.47 log10 U/mL,中位HBcrAg为2.23 log10 U/mL。

所有HBV DNA检测不到的患者中,48周时HBV RNA和HBcrAg可量化的比例分别为87.3%和48.3%,96周时分别为77.5%和30%。

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4

获得HBsAg清除的患者随访1.6年的持久率为100%,HBV RNA和HBcrAg阳性率低  
 

19例获得HBsAg清除的患者(73.7%为男性),获得HBsAg清除后1.6年(IQR:0.5 ± 3.6)进行HBV生物标志物检测,12例(63.1%)出现抗-HBs,中位水平为40 mIU/mL(范围:10-1000 mIU/mL),无患者出现HBsAg和HBV DNA的复发。3例(15.8%)检测到HBV RNA(1例HBV RNA水平为1.84 log10 U/mL,2例可检测但无法定量)。3例(15.8%)检测到血清HBcrAg(分别为2.3、3.0和3.34 log10 U/mL),其中2例同时检测到HBV RNA。

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5

未治疗的慢乙肝患者HBV RNA与HBcrAg有强相关性,与HBV DNA和HBsAg相关性较弱

未治疗的患者的血清HBV RNA与血清HBcrAg的相关性最强(r = 0.84,P < 0.001),与血清HBV DNA的相关性较弱(r = 0.737,P < 0.001)。

对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别进行亚组分析,血清HBV RNA与血清HBcrAg仍呈良好的线性相关 (r = 0.609,r = 0.566,P < 0.001)。HBeAg阳性患者血清HBV RNA与HBeAg呈正相关 (r = 0.679,P < 0.001)。HBsAg与HBV RNA相关性较弱 (r = 0.29-0.30),HBV DNA与HBV RNA相关性较弱 (r = 0.42-0.48)。

血清ALT与HBV DNA (r = 0.249,P < 0.001)、HBsAg (r = 0.218,P < 0.001) 和HBcrAg (r = 0.268,P < 0.001) 呈弱相关,与HBV RNA (r = 0.032,P = 0.616) 无相关性。

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6

NA治疗过程中慢乙肝患者HBV RNA与HBcrAg有强相关性,与HBV DNA和HBsAg相关性减弱
 
NA治疗前HBV RNA与HBV DNA、HBcrAg和HBsAg呈良好的线性相关 (r = 0.749、0.892、0.692,均P < 0.001)。NA治疗过程中HBV RNA与HBcrAg有强相关性(均P < 0.001),但HBV RNA与HBV DNA和HBsAg的相关性减弱 (P < 0.001)。  
NA治疗的HBeAg阳性患者血清HBV RNA与HBcrAg和HBsAg之间的线性相关性强于HBeAg阴性患者。HBeAg阳性患者中,HBeAg与HBcrAg及与HBV RNA均密切相关(P < 0.001)。  
不同NA药物对抑制HBV RNA方面没有显著性差异  


   肝霖君有话说

HBV pgRNA作为HBV cccDNA的直接转录产物,理论上HBV RNA水平能够反映肝细胞内cccDNA的水平及转录活性,且已得到多项研究的证实。HBsAg清除作为理想的慢乙肝治疗目标,持久性良好,且能最小化慢乙肝患者的远期不良结局风险。该研究发现不同慢乙肝人群中,HBsAg清除的人群HBV RNA和HBcrAg阳性率最低,HBV RNA和HBcrAg在一定程度上可以代表残余的病毒转录活性。然而HBV RNA的检测还未标准化,且该研究中未检测慢乙肝人群cccDNA水平,所以仍需更多探索性研究的支持。

但以往研究也发现,仅靠HBV RNA单一指标来预测慢乙肝患者抗病毒治疗疗效的准确性仍有待商榷,HBV RNA联合多指标如HBcrAg和HBsAg水平共同预测疗效会更可靠,这也需要更多研究的支持。

参考文献: 

Mak LY, Cloherty G, Wong DK, Gersch J, Seto WK, Fung J, et al. HBV RNA profiles in chronic hepatitis B patients under different disease phases and anti-viral therapy. Hepatology. 2020. Epub 2020/11/08. doi: 10.1002/hep.31616. PubMed PMID: 33159329.


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关键词:
HBsAg,HBV,DNA,乙肝,阳性,阴性

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