【期刊导读】慢乙肝患者不同疾病阶段的HBV RNA特征
HBV RNA可用于监测HBV DNA检测不到的患者的病毒活性。
编者按：HBV RNA和HBcrAg作为慢乙肝患者新型的生物标志物，逐渐受到重视与关注。最近来自于中国香港玛丽医院的袁孟峰教授团队在Hepatology发表最新研究，分析中国未治疗的不同疾病阶段和NA治疗的慢乙肝人群的HBV RNA特征，发现不同慢乙肝人群中HBV RNA与HBcrAg均存在一定相关性，而HBsAg清除的人群中HBV RNA阳性率最低，HBV RNA和HBcrAg可用于监测HBsAg清除患者残余的病毒转录活性，HBV RNA可用于监测HBV DNA检测不到的患者的病毒活性。
研究方法
检测了388例患者的HBV生物学标志物，包括新型生物标志物HBV RNA和HBcrAg。其中246例未治疗的患者，包括(1). HBeAg阳性患者：HBeAg阳性慢性感染（n = 41）、HBeAg阳性慢性肝炎（n = 81）；(2). HBeAg阴性患者：HBeAg阴性慢性感染（n = 39）、HBeAg阴性慢性肝炎 （n = 66）；(3). HBsAg清除的患者（n = 19）。另外142例NA治疗的慢乙肝患者检测了基线、第48周和第96周的相关指标。
基线特征
246例未治疗的慢乙肝患者中，49.2%为基因B型，50.8%为基因C型。
142例NA治疗的慢乙肝患者，中位年龄为45.5岁，男性占52.1%，中位ALT为76 U/L。基线平均HBV RNA、HBV DNA和HBcrAg分别为4.92 log10 U/mL、7.15 log10 IU/mL和4.66 log10 U/mL。
研究结果
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1
HBsAg清除的患者中HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平最低
未治疗的患者中，HBeAg阳性患者均可检测到HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性肝炎患者分别有97%、100%、100%和87.9%可检测出HBV RNA、HBV DNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg阴性慢性感染者中所有均可检测到HBV DNA和HBsAg，分别79.5%和69.2%可检测到HBV RNA和HBcrAg。
HBeAg阳性慢性感染者的HBV RNA、HBV DNA、HBsAg和HBcrAg水平最高，其次分别为HBeAg阳性慢性肝炎患者、HBeAg阴性慢性肝炎患者和HBeAg阴性慢性感染者，HBsAg清除的患者最低。
在HBeAg阳性和HBeAg阴性阶段，中位HBV DNA均比HBV RNA高1-2 log。基因B型和C型患者未观察到HBV RNA水平的显著差异（P = 0.797）。当针对不同疾病阶段亚组分析，HBeAg阳性慢性肝炎基因B型的中位HBV RNA显著高于基因C型（6.22 vs. 4.71，P = 0.004），但在其他疾病阶段无此特征。
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2
未治疗的HBeAg阳性患者的pgRNA的逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者
通过血清HBV RNA与HBV DNA的比值（HBV RNA：HBV DNA）来评估pgRNA的逆转录效率。
HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阴性慢性感染和HBeAg阴性慢性肝炎的中位pgRNA的逆转录效率分别为0.83、0.73、0.53和0.53。HBeAg阳性患者的pgRNA逆转录效率显著高于HBeAg阴性患者（0.79 vs. 0.53）（P < 0.001）。
HBeAg阳性患者中，慢性肝炎患者的pgRNA逆转录效率显著低于慢性感染者（0.73 vs. 0.83，P = 0.001），HBeAg阴性不同人群的逆转录效率无显著差异（0.53 vs. 0.53，P = 0.71）。
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3
NA治疗可降低HBV RNA，但均可检出HBV RNA和HBcrAg
NA治疗48周后，中位HBV DNA检测不到，但血清HBV RNA和HBcrAg仍可检测，中位水平分别为2.85 log10 U/mL和2.97 log10 U/mL。NA治疗96周，中位HBV DNA维持检测不到，但中位HBV RNA水平仍为2.47 log10 U/mL，中位HBcrAg为2.23 log10 U/mL。
所有HBV DNA检测不到的患者中，48周时HBV RNA和HBcrAg可量化的比例分别为87.3%和48.3%，96周时分别为77.5%和30%。
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19例获得HBsAg清除的患者（73.7%为男性），获得HBsAg清除后1.6年（IQR：0.5 ± 3.6）进行HBV生物标志物检测，12例（63.1%）出现抗-HBs，中位水平为40 mIU/mL（范围：10-1000 mIU/mL），无患者出现HBsAg和HBV DNA的复发。3例（15.8%）检测到HBV RNA（1例HBV RNA水平为1.84 log10 U/mL，2例可检测但无法定量）。3例（15.8%）检测到血清HBcrAg（分别为2.3、3.0和3.34 log10 U/mL），其中2例同时检测到HBV RNA。
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未治疗的慢乙肝患者HBV RNA与HBcrAg有强相关性，与HBV DNA和HBsAg相关性较弱
未治疗的患者的血清HBV RNA与血清HBcrAg的相关性最强(r = 0.84，P < 0.001)，与血清HBV DNA的相关性较弱(r = 0.737，P < 0.001)。
对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者分别进行亚组分析，血清HBV RNA与血清HBcrAg仍呈良好的线性相关 (r = 0.609，r = 0.566，P < 0.001)。HBeAg阳性患者血清HBV RNA与HBeAg呈正相关 (r = 0.679，P < 0.001)。HBsAg与HBV RNA相关性较弱 (r = 0.29-0.30)，HBV DNA与HBV RNA相关性较弱 (r = 0.42-0.48)。
血清ALT与HBV DNA (r = 0.249，P < 0.001)、HBsAg (r = 0.218，P < 0.001) 和HBcrAg (r = 0.268，P < 0.001) 呈弱相关，与HBV RNA (r = 0.032，P = 0.616) 无相关性。
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肝霖君有话说
HBV pgRNA作为HBV cccDNA的直接转录产物，理论上HBV RNA水平能够反映肝细胞内cccDNA的水平及转录活性，且已得到多项研究的证实。HBsAg清除作为理想的慢乙肝治疗目标，持久性良好，且能最小化慢乙肝患者的远期不良结局风险。该研究发现不同慢乙肝人群中，HBsAg清除的人群HBV RNA和HBcrAg阳性率最低，HBV RNA和HBcrAg在一定程度上可以代表残余的病毒转录活性。然而HBV RNA的检测还未标准化，且该研究中未检测慢乙肝人群cccDNA水平，所以仍需更多探索性研究的支持。
但以往研究也发现，仅靠HBV RNA单一指标来预测慢乙肝患者抗病毒治疗疗效的准确性仍有待商榷，HBV RNA联合多指标如HBcrAg和HBsAg水平共同预测疗效会更可靠，这也需要更多研究的支持。
参考文献：
Mak LY, Cloherty G, Wong DK, Gersch J, Seto WK, Fung J, et al. HBV RNA profiles in chronic hepatitis B patients under different disease phases and anti-viral therapy. Hepatology. 2020. Epub 2020/11/08. doi: 10.1002/hep.31616. PubMed PMID: 33159329.
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