NEJM：免疫系统的一场混战！细胞因子风暴如何成为疾病的「夺命帮凶」​

众所周知，免疫系统是我们人体的安全卫士。当遭到入侵或自身细胞发生异常变化时，免疫系统便会启动他的免疫网络，免疫网络的启动依赖于各个免疫细胞之间的“通讯员”——细胞因子。

免疫细胞在抵抗外来入侵或清除异常时会释放大量促炎因子（如我们常见的白细胞介素、肿瘤坏死因子）。当免疫系统获得胜利后，便会减少细胞因子的释放，维持机体稳态。然而，当免疫系统过度激活，便会产生过多细胞因子，细胞因子风暴就发生了。这些过多的细胞因子不再受控于免疫系统，攻击机体的一切细胞，引发全身炎症，器官衰竭，以及死亡。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，也就是2019冠状病毒（COVID-19）的迅速传播提醒我们，细胞因子风暴可能是最终导致重症或患者死亡的原因。免疫细胞的用力过猛，导致细胞因子风暴的发生，最终成了病毒的夺命帮凶。在临床上细胞因子风暴具有预后和治疗的重要意义，因此临床医师如何正确评估识别细胞因子风暴异常重要。而寻找应对细胞因子风暴的方法也迫在眉睫。

不久前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《细胞因子风暴》（Cytokine Storm）。这篇综述系统讨论了细胞因子风暴的定义、细胞因子风暴所致综合征的病理生理特征、临床表现和处理，并且阐述了医源性等多种因素对细胞因子风暴的影响。

这篇综述由CAR-T领军人物宾夕法尼亚大学的Carl June及其同事David Fajgenbaum教授撰写，其希望通过本文为临床医生提供细胞因子风暴的统一定义，以及管理细胞因子风暴所必需的分期、评估和治疗工具。

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

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细胞因子风暴定义、病理特征

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常见的治疗方法

图3 参与细胞因子风暴的T细胞亚群

COVID-2019患者中也有细胞因子风暴的报道，且其与不良预后相关。细胞因子水平在COVID-2019患者中升高的报道以及免疫抑制剂药物的治疗有效性，特别是对于重症患者,表明细胞因子风暴可能是导致COVID-19的发病机理。

在COVID-19患者中，CD4 +和CD8 + T细胞高频激活、浆细胞增加，除了全身细胞因子水平升高和激活免疫细胞外,也有一些临床和实验室异常数据显示,如C反应蛋白升高和肺动脉栓塞的水平,低白蛋白血症、肾功能障碍,和胸腔积液，表明细胞因子风暴紊乱的发生。实验室检测结果也反映有过度炎症和组织损伤的发生。然而，尚不清楚细胞因子风暴是COVID-19的一个驱动因素还是一个次要过程。两项大型、随机、对照的抗白介素-6受体抗体治疗试验中并未显示其对COVID-19住院患者的生存有益。

淋巴细胞减少在细胞因子风暴疾病中并不常见，但它是严重COVID-19的一个标志。目前还不清楚COVID-19中观察到的淋巴细胞减少是由于组织浸润还是淋巴细胞破坏所致.

在使用免疫抑制剂时治疗时间的选择也会对结果产生重要影响。尽管免疫失调和细胞因子的在COVID-19治疗中的作用尚不清楚，但已有数百种免疫调节药物正在研究中。卡那单抗，一种抗白介素-1的β单克隆抗体，以及阿那白滞素已被用于研究COVID-19所致的急性呼吸窘迫综合征。

在细胞因子风暴下，还有更多药物可能对多种疾病有效，但尚未进行研究。考虑到越来越多针对免疫系统的的新疗法,进一步的研究应关注药物的鉴定,针对不同患者精准用药。此外，生物标记物在其中的预测作用不容忽视。

本文中提到的各种治疗方法都有其特定的副作用和风险。所有靶向药物都存在靶向特异性风险，联合治疗比单药治疗具有更大的潜在风险。此外，病理性过度炎症本身就是一种免疫缺陷，可使患者面临感染的风险，而免疫抑制剂极有可能进一步增加风险。在这个细胞因子精确分析和提倡个体化治疗的时代，笔者建议在经验性进行治疗时，必须对患者进行监测和给予适当的预防措施，而且应该进行随机对照试验来评估疗效和安全性。推进细胞因子风暴的研究和治疗需要收集组学研究的样本，需要不同特长的专家之间的合作。期望在以生物标志物为指导的细胞因子风暴个体化治疗方面取得了科学突破。

Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020;383(23):2255-2273. doi:10.1056/NEJMra2026131