文献精读 | 口服右美托咪定可促进人类非快速眼动第2期睡眠

    右美托咪定是一种α2受体激动剂，具有镇静作用。作者在健康志愿者中证实夜间单次静脉注射负荷剂量右美托咪定可以促进非快速眼动(non-REM)第3期睡眠。这一结果提示对促进睡眠而言，右美托咪定的持续注射可能没有必要，可以将右美托咪定开发为一种口服增强睡眠药物。

    作者注意到人体持续输注右美托咪定产生脑电图上的纺锤波(13 - 16hz)和慢波(0.1 - 4hz)振荡，近似于非快速眼动第2期睡眠。然而，右美托咪定对非快速眼动2期和非快速眼动3期睡眠的诱导可能取决于其药代动力学特征，与给药途径或给药时间有关(如，夜间与白天)。右美托咪定的静脉制剂已在术前作为口服抗焦虑药物使用。然而，口服右美托咪定是否对人体有镇静或促进睡眠的作用尚不清楚。

    作者在本项临床II期试验(n = 15)中研究了以胶囊为基础的右美托咪定固体口服制剂对多导睡眠图的影响。由于口服右美托咪定更接近于连续输注，作者推测其将增加非快速眼动2期睡眠的持续时间。睡眠纺锤波是第2期非快速眼动睡眠的典型脑电图特征，与改善运动序列任务表现(依赖睡眠的记忆巩固)有关。因此，作者还假设右美托咪定的固体口服制剂与运动序列任务的表现改善有关。最后，作者推测右美托咪定不会影响精神运动警戒任务的表现。

    这是一项单点、安慰剂对照、双盲、随机、对照、交叉研究。主要目的是评估700ug右美托咪定口服制剂(n = 15)对客观和主观睡眠质量测量的影响。

    研究对象下午17:00到达马萨诸塞州总医院准备夜间多导睡眠记录。使用Somte PSG (Compumedics, USA)记录数据。脑电图(六个通道:两个额部，两个中央，两个枕部)，眼电图和肌电图按照美国睡眠医学学会的实践标准放置。每个研究对象都进行了三次多导睡眠描记研究访问，第一次旨在帮助受试者适应睡眠环境和多导睡眠描记记录设备。在第一夜适应之后，受试者被随机分配服用右美托咪定或安慰剂。采用安慰剂-右美托咪定/右美托咪定-安慰剂(两个周期，两个治疗)设计。因此，所有受试者分别接受右美托咪定和安慰剂治疗。随机选取7名受试者为安慰剂-右美托咪定组，8名受试者为右美托咪定-安慰剂组。试验性的夜间多导睡眠描记间隔至少48小时为洗脱期，这个洗脱期是基于右美托咪定的药代动力学特性。在熄灯前，受试者被要求执行pm运动序列任务(训练)，然后执行pm精神运动警戒任务(训练)。晚上21:00，病人在给药后熄灯。经过训练的护理人员对视频监控、心率和氧饱和度进行了彻夜监控。研究对象被要求将他们的电子设备调成静音，并且整夜使用手机是严格禁止的。第二天早上07:00开始亮灯。灯亮后，受试者被要求立即执行am运动序列任务(测试)，接着是am精神运动警戒任务(测试)。使用经过验证的自动睡眠评分软件对多导睡眠图数据进行评分。睡眠纺锤波是由盲法研究者在光谱区域内从非快速眼动阶段2睡眠的中枢脑电图通道手动提取的。

1.多导睡眠图分析。

    口服右美托咪定使睡眠结构偏向非快速眼动第2期睡眠。所有受试者被要求躺在床上10小时。两组患者的总卧床时间和睡眠时间相似(表1)。右美托咪定使非快速眼动2期睡眠增加63min (95% CI, 19至107) (P = 0.010)，快速眼动(REM)睡眠减少42min (5,78) (P = 0.031)。显著提高了非快速眼动第2期睡眠时间占总睡眠的百分比约10% (4,16%;P = 0.005)，快速眼动睡眠减少8% (1,15%;P = 0.026)。

▲ Table 1

    在睡眠潜伏期的标准测量(表2)或睡眠阶段转换的测量(表3)中，没有发现任何显著差异。使用阶段转换的次数(转换)和转换到较轻阶段的次数(睡眠片段化)来评估睡眠阶段转换。在对睡眠质量的主观衡量上没有发现显著差异(表4)。

▲ Table 2

▲ Table 3

▲ Table 4

    口服右美托咪定并没有改善夜间运动序列任务的表现。与安慰剂相比，口服右美托咪定与夜间运动序列任务表现下降9.3%(-1.4,19.9%)相关(图1C)，但无统计学意义 (P = 0.078)。

    非快速眼动睡眠第二期纺锤波密度和运动序列任务表现。口服右美托咪定后非快速眼动2期睡眠中的纺锤波密度与夜间运动序列任务改善(图1D)无相关性。同样，非快速眼动2期睡眠中的总纺锤波数与口服右美托咪定后夜间运动序列任务改善情况也无相关性。证实了之前描述的在使用安慰剂后非快速眼动2期睡眠中的纺锤波密度与夜间运动序列任务改善呈正相关(图1E)。还发现在非快速眼动2期睡眠中纺锤波总数与安慰剂治疗后的夜间运动序列任务改善呈正相关。

▲ Figure 1：运动序列任务

2.右美托咪定诱导睡眠后保持了精神运动性警戒。

    先前证明，在唑吡坦缓释睡眠中，精神运动警戒任务中反应时间超过400ms的次数（lapse 400）增加。安慰剂睡眠后的Lapse 400从训练期间平均6.5±7次增加到测试期间平均12.3±13.2次(图2A)。右美托咪定诱导的睡眠Lapse 400从训练期间平均5.8±5次增加到测试期间平均14.5±15.5次(图2A)。

    安慰剂睡眠后的反应时间从训练期间的平均281.3±36.5 ms增加到平均306.5±53.8 ms(图2B)。右美托咪定诱导睡眠后的反应时间从训练时的平均值284.7±35.5 ms增加到测试时的平均值319.9±70 ms(图2B)。

    本研究未报告严重不良事件。

▲ Figure 2：精神运动性警戒任务表现

    夜间口服一个剂量的右美托咪定延长非快动眼睡眠2期，缩短快动眼睡眠。纺锤波的密度与运动序列任务的表现无关。