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Nature：双管齐下，新型抗生素无惧细菌耐药性，调动免疫系统，杀灭多种耐药菌

2020
12/26
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生物世界
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青霉素，拯救了无数人，成为提高人均寿命的最大功臣。

撰文｜王聪/编辑｜nagashi/排版｜水成文


1928年，英国细菌学家弗莱明发现了世界上第一种抗生素——青霉素，1942年起，青霉素开始大规模生产使用，拯救了无数人，成为提高人均寿命的最大功臣。然而，随着抗生素的过度使用，越来越多的抗性微生物出现，病菌也越来越难对付。
世界卫生组织 （WHO） 已宣布抗生素耐药性已成为全球危害人类的十大威胁之一，据估计，到2050年，耐药菌感染每年可能夺去1000万人的生命，并给全球经济造成累计100万亿美元的负担。
如今，对目前所有抗生素都具有耐药性的“ 超级细菌 ”越来越多，而正在开发中的新型抗生素却很少，因此，迫切需要开发新型抗生素，以应对将来出现的公共卫生危机。
近日，美国Wistar研究所的研究团队在 Nature 杂志发表了题为： IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance 的研究论文。
研究团队采取了创新的、双管齐下的策略来开发出了新型抗菌化合物，这种抗生素可以杀灭之前难以治疗的具有广泛耐药性的细菌感染，更重要的是，该抗生素能同时增强宿主的免疫反应，进一步清除耐药性细菌，这种 双重作用的免疫抗生素 （DAIA） ， 可能成为对付细菌耐药性的里程碑 。


现有的抗生素主要靶向细菌的必须功能，包括核酸和蛋白质的合成、细胞膜的构建以及代谢途径。但细菌可以通过对这些靶标的基因突变而获得耐药性。
研究人员认为，利用免疫系统，同时从两个不同方面攻击细菌，细菌将很难产生耐药性。
研究团队把目光聚焦到了MEP （2-C-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸） 合成途径，MEP途径是对大多数细菌必不可少的代谢途径，但是该途径在哺乳动物和人类中是不存在的，因此，该途径可成为抗生素开发的理想靶标。
MEP 途径负责类异戊二烯的生物合成，类异戊二烯是大多数致病细菌存活所必需的分子。 
研究团队通过靶向类异戊二烯生物合成中必不可少的酶—— IspH酶 ，以阻断类异戊二烯的生物合成。鉴于IspH在细菌世界中广泛存在，因此这种方法能够广谱抑制多种细菌。
研究团队使用计算机建模方法筛选了数百万种可商业购买的化合物与IspH酶结合能力，并选择了其中最有效的IspH酶功能抑制剂。由于先前可用的IspH酶抑制剂无法穿透细菌细胞壁，因此研究团队 鉴定并合成了能够进入细菌内部的新型IspH酶抑制剂分子 。
其中23号（C23）抑制剂效果最好，研究团队对其进行了一些列优化改造。


研究团队对包括革兰氏阳性菌和阴性菌在内的耐药菌株进行测试，发现这一IspH抑制剂比目前同类最佳抗生素具有更强的杀菌活性和特异性。
在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌作用优于传统广谱抗生素。而且，IspH抑制剂还能够激活免疫系统，作为对耐药菌的第二次攻击。
除了具有良好的特异性和杀菌效果外，研究团队还验证了该IspH抑制剂对人体细胞无毒性作用。
更重要的是，这种新型抗生素，即可以像其他抗生素一样直接杀死病菌，又会增强宿主的免疫反应，进一步清除耐药性细菌，这种双重作用的免疫抗生素（DAIA），细菌可能不会对其作用机制产生耐药性。
总的来说，该研究开发了一种可将抗生素直接杀伤作用和快速免疫反应协同起来的新型抗生素，能够对多种病菌有效，且不太可能会导致耐药性的出现。
这种双重作用的免疫抗生素（DAIA）策略代表了全球抗击细菌耐药性的潜在"里程碑"，

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x

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关键词:
耐药菌,耐药性,免疫系统,抗生素,细菌,抑制剂,IspH

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