巨噬细胞,人类免疫系统的精灵

2020
12/29

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干细胞者说
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巨噬细胞,人类免疫系统的精灵。它能吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和死亡的细胞,并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。


正文


撰文:步步先生

来源:干细胞者说


●         ●           

巨噬细胞的发现可追溯到1882年,彼时的生物学家Ellie Metchnikoff对海星幼虫进行光镜研究时,第一次确定了在感染部位聚集并消除外来物质的巨噬细胞。随后,很快在包括人类和小鼠在内的其他物种中被发现,巨噬细胞通过控制感染来保护宿主,促进损伤组织的修复和愈合。1908年,因为其在免疫学研究上的巨大贡献,Ellie Metchnikoff荣获了“诺贝尔生理学或医学奖”。

 

今天讲述一下巨噬细胞的故事:从起源到分布,再到功能。


1

巨噬细胞的分类

巨噬细胞(英文名:Macrophages,缩写Mø),是能吃的细胞,名字源自强大的吞噬能力。巨噬细胞不仅能够吞噬和杀灭细胞内的寄生虫、外来的细菌、变异而来肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞,在机体的免疫防御、免疫自稳和免疫监视中发挥重要作用。巨噬细胞属于吞噬细胞的一种,属于单核-巨噬细胞系统。

骨髓里的造血干细胞分化为单核母细胞后,进一步分化前单核细胞,进入血液后,分化为成熟的单核细胞。随后穿越血管内皮迁徙到不同组织,分化成具有组织特异性的巨噬细胞。每一种巨噬细胞根据其常驻位置的不同,名称也不同,发挥相同或相似的功能。

如果巨噬细胞出现在肺部,请叫尘细胞(肺泡巨噬细胞)。在这里主要负责吃土,吞噬进入肺泡的各种尘埃粒子,随后依赖呼吸道的纤毛运动,与粘液一起排出体外,是机体抵御外来微生物侵袭肺部的第一道防线。

如果出现在血液里,请叫单核细胞(monocyte)。在这里,不仅担负着主要的天然免疫应答作用,同时也影响着适应性免疫的进程,也是血液里最大的白细胞

如果出现神经组织里,请叫我胶质细胞(microglia cell)。在这里,相当于脑和脊髓里的巨噬细胞,是中枢神经系统最重要的一道免疫防线,主要负责搞卫生,清除损坏的神经、斑块和感染性物质。

如果出现在骨组织,请叫破骨细胞(osteoclast)。主要分布在骨表面和骨血管周围,先由血液中多个单核细胞,进入组织后转变为巨噬细胞,最后融合成多核的破骨细胞。在这里,主要负责骨吸收。

如果出现在肝脏里,请叫枯否细胞(Kupffer Cells)。在这里,是巨噬细胞数量里数量最大的群体,约占所有巨噬细胞的80%。除了吞噬外来入侵者,还负责分解衰老的红细胞的分解。

其实,巨噬细胞每天的生活很简单,那就是每天在人体各种组织内巡逻,看到不法分子就干掉。

注:本文显微镜配图、模式图和电镜图,图片的放大倍率和染色方式不详,来自国外资料网站。


2

巨噬细胞的起源

通过上面的介绍,可以看出巨噬细胞家大业大,几乎人体的所有组织器官都遍布他们的身影。血液中定居的族群在机体稳定状态或炎症反应中移居到其他组织中。

巨噬细胞的家谱

巨噬细胞的老家是在骨髓里,和众多免疫细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、DC细胞、肥大细胞)一样,由同一个“妈妈”(造血祖细胞)生成发育而来。

巨噬细胞有着不同的性格和分工,有的好静,有的好动。在成熟的过程中,活泼好动的小伙伴,不喜欢滞留在血液中相对稳定的环境,会迁移并定居于人体的其他组织中(在一定条件下。安分守己的小伙伴,随后在血液中逐渐成熟,最终定居在这里,和血管内皮细胞、B细胞、T细胞一道维持机体组织及免疫功能的完整性,也成为炎症和创伤期间组织中炎性巨噬细胞的主要来源。


3
巨噬细胞的功能

无论是死亡的细胞,或者是细胞碎片,或者是病原体,都是巨噬细胞吞噬的对象,这对于机体的天然免疫防御功能异常重要。

吞噬作用


 

吞噬作用具体表现为以固定细胞或游离细胞的形式对凋亡细胞、细胞残片或病原体进行吞噬消化,并激活其他免疫细胞对病原体作出反应。

在炎症最早期阶段,以中性粒细胞浸润为主。当这些细胞老化后,就会被巨噬细胞清除。必要时候,开始招募游离的巨噬细胞巡逻并抵御一切来犯之敌。


 

在获得性免疫中的角色


 

巨噬细胞还可与DC细胞联手,一起抗原递呈抗原,启动适应性免疫应答。同时,巨噬细胞也是一种外分泌细胞,可分泌多种趋化因子,包括TNF-α、白细胞介素,还有酶和补体蛋白等调节蛋白,以此来应付炎症和免疫反应。

巨噬细胞可以吞噬异己细胞和病菌,直接分解他们或者形成一种复合体(抗原)传递给T细胞,再由效应T细胞内的溶酶体让细胞死亡,B细胞也会接收巨噬细胞的提呈的抗原,产生相应抗体参与免疫活动。


 

免疫调节


 

巨噬细胞具有高度的可塑性,在机体不同组织环境的影响下会发生形态和功能上的变化。

NK、Th1等释放的IFN-γ或细菌脂多糖(LPS)均能够活化巨噬细胞形成M1型巨噬细胞,并释放多种促炎因子、免疫激活因子和趋化因子,通过I型炎症反应、迟发型超敏反应以及细胞吞噬作用消灭细胞内病原体、抵抗肿瘤细胞,同时激活机体特异性免疫应答

而巨噬细胞能够被Th2细胞释放的IL-4 和IL-13等诱导活化形成M2型巨噬细胞。M2 型巨噬细胞又进一步的分为M2a、M2b和M2c型。由IL-4或IL-13诱导产生M2a型巨噬细胞;将其暴露于免疫复合物Toll样受体或IL-1R的激动剂中诱导产生M2b型巨噬细胞;IL-10和糖皮质激素诱导产生的为M2c型巨噬细胞

M2型细胞能够大量合成并释放抗炎因子  (如IL-10、TGF-β等)  、免疫抑制因子和多种促进肿瘤生长的细胞因子,  具有抑制炎症反应和促进肿瘤细胞生长与转移的功能。

巨噬细胞可以根据微环境诱导分化成M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1被LPS和INF-r/TNF等激活,并分泌IL-12,释放炎症因子。而M2则被认为是分泌抗炎细胞因子,如IL-10参与到损伤修复中。


4
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)
当组织受到感染或损伤时,单核细胞会从循环系统进入相应组织并分化成巨噬细胞。通常,在早期阶段,这些浸润的巨噬细胞会分化为促炎状态的M1型巨噬细胞,但其杀伤作用会对正常组织造成伤害,甚至加重病情。这时候,M2型巨噬细胞就会出现,能够加速损伤修复。
研究表明,巨噬细胞还可能通过促进许多致命疾病的发展。  肿瘤组织中富含巨噬细胞,最早认为是起抗炎作用的(MI),越来越多的证据表明还可促进肿瘤发生、发展和迁移(M2)。
肿瘤相关巨噬细胞  Tumour-associated macrophages, TAM  ,能够表达CD11b,GR-1等。在已成熟肿瘤中,TAM刺激肿瘤迁移。进入血管与渗出,并能促进肿瘤血管生成。在肿瘤血管生成方面,巨噬细胞与肿瘤血管的恶性生成有关。
肿瘤相关巨噬细胞治疗措施几个方向:
  • 调控TAM的表型(M2向M1转化方向)
  • 阻止TAM的募集(通过抑制趋化因子,抑制巨噬细胞的浸润)
  • 抑制TAM的作用(影响VEGF的分泌,减少肿瘤血管新生)
  • 调节TAM的免疫功能(Toll 样受体方向)

参考文献:  

[1]Nathan C. Metchnikoff’s legacy in 2008. Nature Immunol 2008;9:695–698. 

[2]Erwig LP, Henson PM. Immunological consequences of apoptotic cell phagocytosis. Am. J. Pathol.2007;171:2–8.

[3]Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nature Rev. Immunol 2003;3:23–35.

[4]Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018.

[5]Macrophage biology in development, homeostasis and disease.[J]. Nature, 2013.



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关键词:
巨噬细胞,免疫系统,肿瘤,免疫,因子,血液

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