暂停中的第三个孕酮受体调节剂——拜耳Vilaprisan

Vilaprisan是拜耳公司开发用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，子宫肌瘤适应症的III期临床于2017年7月开始在美国、日本、中国、欧洲等国家和地区同步开展，2018年7月启动子宫内膜异位症适应症的II期临床，在美国、日本、中国、欧洲等国家和地区同步进行。

当前，孕酮受体调节剂获批子宫肌瘤适应症的上市药品仅有米非司酮和乌利司他，vilaprisan在进度上处于第三位。

Vilaprisan的I期临床试验（NCT01816815）进行了概念验证，60%以上患者发生闭经，停止给药后发生逆转。在美国、日本、芬兰等国家开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（NCT02131662）约有300例子宫肌瘤患者参与，研究结果表明剂量为1 mg 及以上时，大多数患者控制出血（在给药后的28 天内，出血量＜80 mL）在3 天内实现；97%～100%患者在治疗过程结束时达到控制出血；闭经（出血量＜2 mL/28 天）在治疗过程结束时，87%～92%患者达到了这一目标。在vilaprisan组观察到纤维瘤体积呈剂量相关性减少，在最高剂量时高达40%。

另一项II期临床研究（NCT03194646）在美国、中国、日本等国家展开，试验名称为ASTEROID 2，该研究采用多中心、随机、双盲、平行、双模拟对照的方式，招募155例子宫肌瘤患者进行为期12周的治疗，以研究vilaprisan和乌利司他的药效和安全性差异。研究结果表明，vilaprisan的停经率81.4%显著高于乌利司他71.6%，不良反应事件发生率则两者相当。详细数据见下图。

Vilaprisan被拜耳寄予厚望，多家市场分析公司预测该药可能达到年销量10亿美元以上，然而在2018年12月拜耳却宣布因在与III期临床试验平行开展的长期动物试验中发现药物毒性信号暂停vilaprisan的所有临床研究。但拜耳并未公布vilaprisan安全性问题的详细内容，且在后续发布的II期临床文章显示该药安全耐受，或暗示暂停vilaprisan并非因人体试验原因，而仅是长期动物试验出现安全警示信号，未来可能会再次重启vilaprisan相关临床试验。

1. 子宫肌瘤的流行病学

子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤，是女性最常见的良性肿瘤。子宫肌瘤的发病率难以准确统计，估计育龄期妇女的患病率可达25%，根据尸体解剖统计的发病率可达50%以上。

子宫肌瘤确切病因尚未明了。高危因素为年龄>40岁、 初潮年龄小、未生育、晚育、肥胖、多囊卵巢综合征、激素补充治疗、黑色人种及子宫肌瘤家族史等，这些因素均与子宫肌瘤的发病风险增加密切相关。子宫肌瘤的发病机制可能与遗传易感性、性激素水平和干细胞功能失调有关。

一般由症状决定治疗方式，无症状的子宫肌瘤不需治疗，治疗方式以手术和药物治疗为主。治疗子宫肌瘤的药物可以分为两大类：一类只能改善月经过多的症状，不能缩小肌瘤体积，如激素避孕药、氨甲环酸、非甾体类抗炎药（NSAID）等；另一类，既可改善贫血症状又能缩小肌瘤体积，如促性腺激素释放激素激剂（GnRH-a）和米非司酮等。

2. Vilaprisan的作用机制

黄体酮（progesterone，P4)又称孕酮激素、黄体激素，主要由卵巢的黄体产生，在卵泡破裂排卵后形成，胎盘和肾上腺也会产生孕激素。黄体酮激活孕酮受体（progesterone receptor，PR)，导致蛋白激酶B（AKT）活性上升，调节叉头状转录因子O1（pFOXO1）与丝氨酸/苏氨酸激酶（pGSK3β）水平上升，从而导致子宫内膜细胞增生。此外，黄体酮还可通过TGF-β和MiR-29b途径使细胞外基质(ECM)堆积，从而导致子宫内膜细胞增生最终引发子宫肌瘤。

黄体酮对靶组织的不同作用主要由PRs介导，vilaprisan通过竞争性抑制黄体酮受体，降低孕激素活性，减少子宫内膜细胞增生，从而改善子宫肌瘤症状。

3. Vilaprisan的专利情况

Vilaprisan的化学名为（11β，17β）-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰胺)苯基]-17-（五氟乙基）雌-4，9-二烯-3-酮，曾用名BAY1002670，CAS号1262108-14-4，分子量544.6。其核心专利包括化合物专利、制剂/适应症专利，已在全球多国进行申请并获授权。

中国申请及授权情况如下：化合物专利（CN102482317）由拜耳制药于2010年7月申请，专利名称“17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途”，2014年9月获授权；制剂/适应症适应症专利(CN110051619/CN105120873)由拜耳制药于2014年4月申请，专利名称“孕酮受体拮抗剂剂型”，目前处于实审阶段。

4. vilaprisan的合成路线

Vilaprisan的合成路线如下图所示：

小结

创新药九死一生，安全性问题不容忽视，vilaprisan停止临床既有拜耳战略调整的原因，但主要还是因为存在安全隐患，在临床研究进行的同时，动物试验上暴露的长期安全性问题依旧值得关注。

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。