合成致死新机制,CX-5461获FDA批准推进临床开发

2020
12/25

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first-in-class的DNA损伤应答(DDR)药物

2020年12月23日,生物制药公司Senhwa Biosciences宣布,公司已收到FDA的正式回复信函(STUDY MAY PROCEED),可启动一项Ib期临床试验,评估first-in-class的G-四链体稳定剂(G-quadruplex stabilizer)CX-5461用于治疗携带BRCA2或PALB2突变的实体瘤患者。

Senhwa Biosciences致力于为存在未满足临床需求的癌症患者开发first-in-class的DNA损伤应答(DDR)药物。Senhwa总部位于台湾,在加州圣地亚哥设有运营基地。目前的开发重点是Silmitasertib(CX-4945)和Pidnarulex(CX-5461)两款产品,均具有创新的作用机制和多种适应症。

近年来,全球最热门的合成致死机制相关靶点当属PARP。目前,全球共有5款PARP抑制剂上市,包括阿斯利康/默沙东的奥拉帕利、GSK/再鼎的尼拉帕利、Clovis的芦卡帕利、辉瑞的他拉唑帕利和恒瑞的氟唑帕利。对于BRCA1/2突变的患者,DNA损伤修复存在缺陷,使得肿瘤细胞对PARP抑制剂更加敏感。不过,对PARP抑制剂的耐药现象在临床上很常见,超过40%的BRCA1/2缺陷患者对PARP抑制剂无法产生应答。

G-四链体是由富含鸟嘌呤的核酸序列折叠形成的高级结构,参与调控包括MYC、RAS/KRAS、c-KIT、bcl-2、HIF1α等致癌基因的表达,与多种癌症的发生和发展密切相关。今年8月,发表在《Nature Genetics》上的一篇文章显示,剑桥大学科学家首次发现G-四链体在某些类型的乳腺癌中发挥作用。

CX-5461是一款小分子药物,可稳定复制叉(replicationfork)的G-四链体结构。DNA复制时,G-四链体与复制叉上的聚合酶作用,造成复制叉停滞以及基因组不稳定,从而使得DNA受损或断裂。正常情况下,DNA发生断裂后,细胞会启动一系列DNA损伤修复机制。但对于有同源重组缺陷(HRD)的肿瘤,其受损DNA无法被修复,而DNA损害严重时,就会促进细胞凋亡。

在临床前动物试验中,CX-5461与PARP抑制剂联合使用,对不存在BRCA基因缺陷的肿瘤也具有抑制效果。

2016年,Canadian CancerTrial Group(CCTG)选择CX-5461进行I期临床试验,结果显示CX-5461在具有特定肿瘤标志物且对铂类和其他化疗耐药的患者中展示出临床显著而持久的获益。

今年2月,CX-5461在辉瑞和美国前列腺癌基金会(The Prostate Cancer Foundation)共同设立的全球挑战奖项(PCF-PfizerGlobal Challenge Awards)中赢得最终评选,获得临床开发资助,并将与辉瑞的PARP抑制剂他拉唑帕利联用,以评估该组合疗法治疗前列腺癌的潜力。

此次的Ib期试验将在美国和加拿大进行,研究终点包括对有效性信号的再次确认。目前,该试验正在接受加拿大卫生部(Health Canada)的审评。

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关键词:
新机制,抑制剂,四链体,DNA,临床,致死,批准

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