【衡道丨笔记】骨肿瘤病理学体系化课程学习笔记(十)

2020
12/25

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衡道病理
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Ewing肉瘤和骨的圆细胞肿瘤。


面对复杂多样的骨肿瘤病理诊断,朱雄增教授用十二讲课程为您系统讲解骨肿瘤的病理诊断方法,从基础知识梳理到罕见病例解析,层层深入,让您一套课程掌握一个亚专科!



配套的学习笔记由衡道医学病理诊断中心骨与软组织、淋巴造血系统亚专科负责人顾斌老师整理,今天带来第十讲:Ewing肉瘤和骨的圆细胞肿瘤。

衡道医学病理诊断中心

骨与软组织、淋巴造血系统亚专科负责人

顾斌


 


涉及FET家族基因小圆细胞肿瘤

概  述

2020年WHO分类将发生于骨和软组织的未分化小圆细胞肉瘤单独列为一章,包括Ewing肉瘤、EWSR1-非ETS融合圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤和BCOR基因改变肉瘤,其中Ewing肉瘤最常见,其他类型均非常罕见。这组肿瘤由于在临床和形态学互相重叠,难以准确分类,故过去的分类命名为Ewing肉瘤和Ewing样肉瘤/未分化圆细胞肉瘤。随诊分子病理学进展,这组肿瘤能从分子水平予以分类和命名,诊断名称也以具体分子改变予以命名。


一、涉及FET家族和ETS家族基因融合的小圆细胞肉瘤—— Ewing肉瘤(Ewing sarcoma, ES)

ES:一种涉及FET家族一员(通常为EWSR1)和转录因子ETS家族一员基因融合的小圆细胞肉瘤。


  • 临床:肿瘤好发于儿童和青少年,约80%<20岁,高峰年龄10-20岁,男性多见,男女之比为1.4:1;肿瘤最常累及长骨骨干和骨干-干骺区、盆骨和肋骨,骨外ES占12%,可发生多个部位,罕见的釉质瘤样ES主要发生于头颈部;临床表现为局部疼痛和肿块,可伴有病理性骨折和发热;

  • 影像学:境界不清的溶骨性和渗透性病变,伴多层(葱皮样)骨膜反应;

  • 大体:肿瘤呈灰白色,质软,常有出血和坏死;


 


  • 镜下:肿瘤大多由一致的小圆细胞组成,瘤细胞核圆,染色质细致,核仁不明显,胞浆少,透明或嗜伊红色,细胞膜不清楚;少数肿瘤细胞大,核仁明显,外形不规则(非典型ES);有时可有明显神经外胚层分化,显示形成良好的假菊形团(原始神经外胚层瘤,PNET);釉质瘤样ES可见基底细胞样上皮巢;


 
 
 


  • 免疫组化:CD99+(95%弥漫膜强阳性)、NKX2.2+(比CD99特异)、CK+(25%),此外,大多Fli1+,少数ERG+;釉质瘤样ES还可表达CK5/6和p63;

    组织化学染色(PAS),细胞内糖原+;


 
 


  • 遗传学:FET家族三个基因(EWSR1,FUS和TAF15)中仅前二个基因与ETS家族基因融合,最常见的是EWSR1-Fli1(85%),涉及t(11;22)(q24;q12),其次为EWSR1-ERG(10%),涉及t(21;22)(q22;q12)。


 


二、涉及FET家族与非ETS家族基因融合未分化小圆细胞肉瘤

是一组涉及ETS家族无关基因与EWSR1或FUS融合的圆细胞和梭形细胞肉瘤。


1、EWSR1-NFATC2肉瘤和FUS-NFATC2肉瘤

  • 临床:EWSR1-NFATC2肉瘤发病年龄较广(12-67岁,中位年龄32.3岁),大多数为男性(男女之比为5:1);肿瘤主要位于长骨(股骨、肱骨桡骨和胫骨)骨干或干骺区,少数位于四肢、头颈和胸壁软组织(骨:软组织 = 4:1), FUS-NFATC2肉瘤只位于长骨;临床表现为局部疼痛和肿块;

  • 影像学:骨肿瘤吸收局限性骨破坏,侵犯周围软组织,软组织肿瘤则显示境界清楚或局限肿块;


 


  • 大体:肿瘤大多境界不清,局部破坏或浸润周围组织,少数境界清楚或位于骨髓腔内,肿瘤最大直径4-18cm,切面较坚实或鱼肉样,褐黄色;

  • 镜下:肿瘤由小-中等圆细胞和/或短梭形细胞组成,胞浆嗜伊红色或透明,细胞核圆、单一或明显多形性,核分裂像易见,瘤细胞排列成束状、小巢状、小梁状和假腺样,间质多少不一,纤维性或黏液样,可见灶性坏死;

  • 免疫组化:半数病例弥漫表达CD99,也可表达PAX7和NKX2.2,局灶性点状表达AE1/3 和局灶性表达CD138;


 


遗传学:EWSR1-NFATC2基因融合,涉及t(20;22)(q13.2;q12), FUS-NFATC2基因融合,涉及t(20;16)(q13.2;11.2)。


 


2、EWSR1-PATZ1肉瘤

  • 临床:发病年龄广(1-81岁,中位年龄42岁),无性别差异;肿瘤大多位于胸壁和腹部的深部软组织,也可位于四肢和头颈部;

  • 大体:囊实性肿块,最大直径3.5cm到>10cm;

  • 镜下:肿瘤由小圆细胞和/或梭形细胞组成,间质常纤维化,血管周可有玻璃样变,核分裂和坏死可明显或不明显;


 


  • 免疫组化:不同程度同时表达肌源性(Des, myogenin,  myoD1)和神经源性(S100, SOX10, MiTF, GFAP)标记物,CD99表达不一致,也可表达CD34;


 


  • 遗传学:EWSR1-PATZ1基因融合,涉及inv(22)(q12;q12)。


 


三、CIC重排肉瘤(CIC-rearranged sarcoma)

是一种CIC与相关基因(大多数为DUX4)融合所致的高级别圆细胞未分化肉瘤。


  • 临床:好发于年轻人(中位年龄25-35岁),男性稍多;肿瘤大多位于四肢和躯干软组织,少数位于头颈部、腹膜后或盆腔,约10%位于肾脏、胃肠道和脑,而原发于骨非常少见(<5%);临床表现为肿块和疼痛以及转移症状,常转移到肺,预后差(5年生存率17-43%);

  • 大体:肿瘤体积大,境界清楚,切面灰白色或褐色,质软,常伴有出血和坏死;

  • 镜下:肿瘤由弥漫成片未分化小圆细胞,至少有部分区域被纤维性间质分隔成小叶状,可有灶性梭形细胞或上皮样细胞,核分裂像多,坏死常见,约1/3病例中的间质呈局灶黏液样,瘤细胞显示网状或假腺样排列;


 


  • 免疫组化:瘤细胞斑片状表达CD99,很少弥漫膜阳性,绝大多数表达WT1(90-95%)和ETV4(95-100%),还可表达NUT、calretinin和ERG,但不表达NKX2.2;

  • 遗传学:约95%病例有CIC-DUX4基因融合,涉及t(4;19) (q35;q13) 或 t(10;19)(q26;q13);少数病例CIC与FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A基因融合。


 


四、BCOR基因改变肉瘤(Sarcoma with BCOR genetic alterations)

BCOR基因位于染色体Xp11.4区段,是一种表观遗传学调节因子,与特定细胞分化和肢体结构发育相关,该基因异常与多种肿瘤的发生相关,包括多种肉瘤、中枢神经系统肿瘤(如伴有BCOR异常的高级别CNS-PNET)、淋巴造血组织肿瘤(髓系肿瘤和某些T细胞淋巴瘤)和上皮性恶性肿瘤(如腺样囊性癌、子宫内膜癌、胸腺瘤等),BCOR基因改变肉瘤是有几组涉及BCOR基因改变导致肿瘤基因活化和BCOR过表达的原始圆细胞肉瘤;


BCOR基因改变包括基因融合和外显子15 处发生的内部串联重复(ITD),最常见的是BCOR-CCNB3基因融合,称为BCOR-CCNB3肉瘤,少数为BCOR与MAML2或ZC3H7B基因融合以及BCOR-ITD所致的肉瘤,包括婴儿未分化圆细胞肉瘤、婴儿原始黏液样间充质肿瘤、肾脏透明细胞肉瘤和高级别子宫内膜间质肉瘤等。


 
 


1、BCOR-CCNB3肉瘤

  • 临床:好发于儿童,90%患者<20岁,男性多见(男女之比为4.5:1);肿瘤累及骨比软组织多见(1.5:1),最常累及盆骨、股骨和椎骨,偶可累及头颈部、肺和肾脏;临床表现为肿块和疼痛,预后比CIC-BCOR好,相似于ES;

  • 影像学:境界不清的溶骨性和渗透性病变,可有骨膜反应和软组织侵犯;

  • 大体:肿瘤大(>5-10cm),灰褐色,质地软,鱼肉样,可见坏死,骨病变常显示骨皮质破坏,侵犯软组织;


 


  • 镜下:肿瘤由一致的原始小圆形和卵圆形细胞所组成,排列成实性片状或不明显巢状,巢周有毛细血管网围绕,核分裂像多少不一,可见灶性出血坏死;有些病例细胞少,呈短梭形,位于富于黏液样间质中,短梭形细胞也可较丰富,排列成束状,类似差分化滑膜肉瘤;


 


  • 免疫组化:瘤细胞表达BCOR(特异性较差)和CCNB3,还可表达CD99(60-90%, 弱, 灶性)、SATB2(80%)、TLE1(75%)、PAX8(50%)和NKX2.2(25%),此外还可表达cyclinD1和cyclin B3;


 


  • 遗传学:BCOR-CCNB3基因融合,为X染色体臂内倒位,inv(x)(p11.4;p11.22)。


 
 


2、BCOR-ITD肉瘤

  • 临床:BCOR-ITD肉瘤和婴儿原始黏液样间充质肿瘤好发于1岁以下婴儿;肿瘤主要位于躯干、腹膜后和头颈部的深部软组织,很少累及四肢;

  • 大体:深部软组织大肿块,切面灰褐色、质软,可见坏死;

  • 镜下:肿瘤由原始小圆细胞呈实性片状排列,可有细胞稀少的短梭形细胞位于纤细血管网的黏液样间质中;

  • 免疫表型:同BCOR-CCNB3肉瘤,但不表达cyclinD3;


 


  • 遗传学:BCOR-ITD异常。


小  结

 


其他骨的小圆细胞肿瘤或瘤样病变

一、骨的恶性淋巴瘤(malignant  lymphoma of bone)

骨的原发性淋巴瘤少见,大多为孤立性骨病变,发病后6个月内无其他骨或骨外累及,但区域淋巴结累及不排除骨原发性淋巴瘤的诊断。


  • 临床:约半数患者年龄>40岁;肿瘤最常累及股骨、盆骨、椎骨和肱骨;临床表现为局部疼痛,偶有全身症状;原发于骨的淋巴瘤预后比继发性累及骨的淋巴瘤好;

  • 影像学:通常表现为大的溶骨性、破坏性病变,骨皮质腐蚀,侵犯邻近软组织,可有骨膜反应;

  • 镜下:大多数(80%)原发性淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤,其他类型(如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)偶可原发于骨,诊断标准同淋巴结。


 


二、骨的浆细胞肿瘤(Plasma cll tumors of bone)

骨的浆细胞瘤主要包括骨的孤立性浆细胞瘤(solitary  plasmacytoma of bone, SPB)和多发性骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM)。


SPB是一种由浆细胞克隆性增生的局限性骨内肿瘤,无其他骨病变和PCM证据;肿瘤多见于中老年男性,男女之比为2:1,中位年龄55岁;最常累及脊柱,其他部位有肋骨、颅骨、盆骨和股骨;临床表现为骨痛、病理性骨折和脊髓压迫症状,约2/3病例5年内会进展为PCM;影像学上显示单个溶骨性骨破坏。


PCM是骨髓浆细胞克隆性增生多灶性肿瘤,伴有血清和/或尿中M蛋白;男女之比为1.2:1,中位年龄70岁;肿瘤累及多个骨,部位同SPB;临床表现为多个终末器官损害,包括高血钙、肾功能不全、贫血和骨病变(CRAB)。


  • 影像学:SPB表现为单骨性溶骨性骨破坏;PCM表现为椎骨、肋骨、颅骨、盆骨和长骨等多处溶骨性骨破坏,可伴有骨质疏松、病理学骨折和椎体压缩性骨折;

  • 大体:境界清楚,质软、胶样、棕红色出血性组织;

  • 镜下:肿瘤由成片肿瘤性浆细胞浸润骨髓,破坏骨皮质,瘤细胞可小而较成熟(浆细胞性)到大而不成熟(浆母细胞性),偶尔大而分化差(间变性);

  • 免疫表型:瘤细胞表达CD138、CD38、CD56、MUM1和单一型IgL,不表达LCA和CD20,此外,一亚群病例表达cyclinD1;

  • 遗传学:IgH和IgL重排。


 


三、转移性神经母细胞瘤(Metastatic neuroblastoma)

 


神经母细胞瘤是10岁以下儿童,尤其婴幼儿骨的最常见转移性小圆细胞肿瘤,最常转移到处干骺区、眼眶和颌骨,瘤细围绕原纤维基质,呈菊形团排列,表达PHOX2B。


四、转移性小细胞癌(Metastatic small cell carcinoma)

 

乳腺转移性小叶癌


骨的转移性癌是最常见的恶性肿瘤,其中转移性小细胞癌大多来自肺和乳腺等处,易与骨的其他小圆细胞肿瘤混淆。


五、慢性骨髓炎(Chronic osteomyelitis)

 


慢性骨髓炎好发于儿童和年轻人的长骨干骺区,影像学表现为溶骨性病变伴硬化,易与Ewing肉瘤混淆,镜下由淋巴细胞、浆细胞和中心粒细胞浸润骨髓组织,常伴纤维化和新骨形成。


六、Langerhans组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)

LCH是一种表达Langerhans细胞(LC)表型的髓系树突细胞克隆性肿瘤性增生。


  • 临床:好发于30岁以下儿童和年轻人,尤其10岁以下儿童,男女之比为1.2:1;肿瘤可单系统或多系统,前者最常累及颅骨、股骨、椎骨、盆骨、肋骨和颌骨,后者则除累及骨和骨髓外,还可累及皮肤、肝脏和脾脏;

  • 影像学:境界清楚的溶骨性病变,常伴有骨膜新骨形成。


 


  • 大体:大多为刮除标本,病变呈灰红色或灰白色,质软,肉芽样;

  • 镜下:由LC伴有数量不等嗜酸性粒细胞、泡沫状组织细胞和散在多核巨细胞所组成,LC中等大,常成簇分布,胞浆较丰富,淡嗜伊红色,细胞核圆形,常有核沟,可见小核仁和核分裂像;电镜下可见Birbeck颗粒。


 


  • 免疫组化:LC表达S100,CD1a和langerlin,还可表达cyclinD1和BRAF;

  • 遗传学:半数病例BRAF V600E基因突变。


 


七、Erdheim-Chester病( Erdheim-Chester disease, ECD)

ECD是一种伴有炎症和纤维化的克隆性系统性组织细胞增生症。


  • 临床:好发于中老年,中位年龄55岁,男女之比为3:1;肿瘤累及多系统,最常累及四肢远端长骨(>90%),还常累及腹膜后(58%)和主动脉周围(46%),此外,中枢神经系统、垂体、肺、心脏、皮肤和软组织等处也可累及,但通常不累及肝脏、脾脏和淋巴结;

  • 影像学:大多表现为双侧下肢长骨对称性骨硬化,约半数病例显示骨外膜炎或骨内膜炎;


 


  • 大体:受累骨呈不规则硬化,病变组织质地坚实,金黄色;

  • 镜下:骨髓腔内大量泡沫状组织细胞、数量不等Touton巨细胞、淋巴细胞、浆细胞和个别嗜酸性瘤细胞弥漫浸润,间质不同程度纤维化;

  • 免疫组化:组织细胞表达CD68、CD163、CD14、XIII因子和fascin,不表达或弱表达S100,但不表达CD1a和langerin;

  • 遗传学:50-60% BRAF V600E基因突变。


 


八、Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)

RDD是一种以特殊类型组织细胞增生为特征的疾病。


  • 临床:平均27岁,无性别差异;约2-10%患者累及骨,主要累及长骨干骺端和颅面骨,大多为单骨性,约1/5病例累及多骨;

  • 影像学:显示境界清楚的溶骨性,有分隔的肿块有时呈膨胀性改变,骨皮质增厚,可有骨膜反应;


 


  • 大体:肿块境界清楚,灰棕色,质软或砂砾感;

  • 镜下:病变由特征性大组织细胞混合数量不等炎症细胞(主要为浆细胞)组成,组织细胞大,胞浆丰富,嗜伊红色,有明显吞噬淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞现象;


 


  • 免疫表型:瘤细胞表达S100、CD68和CD163,不表达CD1a。


   
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
骨肿瘤,病理学,软组织,遗传学,影像学

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