Science子刊:大脑中的这个特征使我们成为人类,而不是猩猩

2020
12/25

+
分享
评论
生物世界
A-
A+

 人类和黑猩猩的蛋白质编码基因组非常相似,只有1%的差异。人类之所以是人类,必然有其区别于猩猩的独特之处。

撰文|令页
编辑|王聪
排版|水成文

人类 黑猩猩的蛋白质编码基因组非常相似,只有1%的差异。人类之所以是人类,必然有其区别于猩猩的独特之处。长期以来,研究人员一直假设让人类与猩猩区别开来的不是DNA序列,而是基因调控 (基因表达的时间、位置、强度) 发挥更关键的作用。探索使我们之所以成为人类的生物学特征,是一个迷人而又充满挑战的的研究领域。

近日,瑞士洛桑大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 杂志上发表了题为: Robust inference of positive selection on regulatory sequences in the human brain 的研究论文。

研究团队开发了一种新方法,使他们能够识别大脑中大量的基因调控区域,这些区域在人类进化过程中被选择。该方法将机器学习模型与实验数据相结合,实验数据涉及基因调控中的蛋白质与不同组织中调控序列的结合强度。该研究 首次查明人类大脑中基因调控方式的特有适应性变化,得以区分人类和黑猩猩的区别。


长期以来,人们都认为自己和黑猩猩之间的差异可能更多地是由调控水平的适应而不是蛋白质序列的适应所驱动的。在人类大脑的进化过程中,这一点尤其被认为是调控适应性的结果。基于此,研究人员开发了一种基于预测结合亲和力变化的检测转录因子结合位点 (TFBSs) 自适应进化的新方法。

该项研究建立的方法中,TFBSs的阳性选择检测方法可简单总结为,在ChIP-seq峰 (此处为TFBSs) 上训练空位k-mer支持向量机 (gkm-SVM) 分类器。允许计算所有可能的10-mers的SVM权重,预测它们对转录因子结合亲和力的贡献。然后,通过计算deltaSVM,即两个同源序列的和权重之差来预测取代基对结合亲和力的影响。最后将每个经验TFBS与一个祖先序列 (从同一个姐妹种和一个外群的比对中推断出的序列) 进行比较。

图1. 推断阳性选择的程序

研究人员首先分别在小鼠、果蝇和人类三个物种中,利用新开发方法,在众所周知的转录因子 (如CEBPA和CTCF) 中进行应用。研究结果证实:阳性选择的证据与较高的经验结合亲和力、较高的序列取代-多态性比率和较低的邻近基因表达差异相关。

1、在小鼠组中,研究人员通过ChIP-seq检测三种肝脏特异性转录因子CEBPA、FOXA1和HNF4A。基于三个小鼠物种的实验芯片seq峰,以SPRET/EiJ为外群,研究人员确定了三类CEBPA结合位点:在所有三个物种中均保守 (24280个位点) ,C57BL/6J的谱系特异性增益 (6304个位点) ,以及C57BL/6J中的谱系特异性丢失 (6692个位点) 。保留了至少两个取代基的结合位点,分别得到了保守类、增益类和丢失类的5114、1445和1497个TFBSs。对于其他两个转录因子 (FOXA1和HNF4A) ,研究人员发现了非常一致的模式。该研究发现的广泛的阳性选择推动了CEBPA结合位点的获得。研究人员还发现了一些证据表明阳性选择会导致某些保守位点丢失或结合亲和力增加。

2、在人类组中,研究人员利用人类丰富的群体基因组转录组学数据,进一步验证了建立的方法。根据P值的分布,预测有7.5%的CEBPA结合位点在人类谱系中发生了适应性进化。使用MK框架,研究预测PBSs应该比非PBSs有更高的取代-多态性比率。研究人员发现,在人类和黑猩猩之间的多态性位点中,对比非PBSs,PBSs (阳性结合位点) 有明显更高的固定核苷酸变化的比率。发现PBS靶基因在整个人群中的表达差异要比非PBS靶基因低得多。

3、研究人员发现在黑腹果蝇谱系中存在阳性选择。观察到保守和增益都存在广泛的正向选择。此外,增益具有比保守更高的阳性选择比例。

图2. 小鼠CEBPA结合位点研究

图3. 人类CEBPA结合位点研究

随后,研究人员用这种方法检测29种人体组织或细胞类型中CTCF结合位点的阳性选择。发现大脑样本的阳性选择最高这一结果与基因调控的适应性进化在人脑进化中起着重要作用的观点是一致的。其次是男性生殖系统。在老鼠身上进行的同样分析发现,肺的阳性选择最高,而大脑中没有特殊的信号。因此,该项研究为人类大脑中基因调控的适应性进化提供了证据。

图4. 不同组织或细胞类型中CTCF结合位点阳性的比例

该研究结果支持长期以来提出的人类大脑进化中适应性调控变化的重要性。检测到阳性选择比例很高的大脑相关细胞类型在功能上与认知能力相关。如星形胶质细胞,其信号异常可引起突触和网络失衡,导致认知障碍。此外,对于脉络膜丛上皮细胞,其萎缩已被报道与阿尔茨海默病有关。

在脑细胞类型之外,发现男性生殖系统 (前列腺和包皮) 女性生殖系统 (卵巢、子宫和阴道) 具有更高的适应性调控进化。


这些结果为人类进化、发育生物学和神经科学的研究开辟了新的前景。

论文链接:
https://advances.sciencemag.org/content/6/48/eabc9863
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
特征,大脑,人类,位点,阳性,基因,序列

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!