AAV基因治疗再现危机：患者接受治疗后出现肝癌症状

2020

12/24

生物世界

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昨日，荷兰UniQure公司在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中，发现有患者出现了肝脏肿瘤，目前FDA已经暂停该临床试验

撰文｜王聪

编辑｜nagashi

排版｜水成文

昨日，荷兰UniQure公司在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中，发现有患者出现了肝脏肿瘤，目前FDA已经暂停该临床试验，UniQure公司将进一步调查是否是AAV病毒本身导致的患者癌症。

近年来，基因治疗领域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治疗公司Spark Therapeutics开发的基于腺相关病毒（AAV）的Luxturna疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，开创了基因疗法的新篇章，也让沉寂多年的基因治疗再次回到风口。

然而，就在昨天，荷兰UniQure公司发布声明，在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中，有患者出现肝脏肿瘤，UniQure公司表示将进一步调查是否是AAV病毒本身导致的患者癌症，目前FDA已经暂停该公司的三项血友病临床试验。

此消息一出，UniQure公司股价应声暴跌，其他从事AAV基因治疗的公司的股价也受此影响而大跌。

此前，UniQure公司开发的AAV基因治疗B型血友病的基因疗法是基因治疗领域的最新成功案例之一，54名B型血友病患者接受治疗6个月后，已有52名患者不再需要注射凝血IX因子治疗。

肝癌与AAV有关吗？

虽然患者在接受AAV基因治疗后，出现了肝癌症状，但 并不能确定是AAV病毒导致的肝癌发生 。

uniQure 公司指出，该患者年龄较大，并且之前患有肝病，这增加了患癌症的风险。该患者在 25年前感染了乙肝和丙肝。这些病毒的慢性感染与80％的肝细胞癌病例有关，而该患者正是患上了肝细胞癌。

但是，FDA仍对此高度关注，因为近20年来，科学界对AVV基因疗法安全性的怀疑从未停止。先前已有研究发现：在新生小鼠体内注入高剂量的AAV病毒后，它可以将其遗传物质整合到动物的DNA中，最终导致肝癌的发生。

在狗身上出现的潜在致癌性

更重要的是， 2020年11月16日，国际顶尖学术期刊 Nature 子刊 Nature Biotechnology 杂志发表了一篇题为： A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells 的研究论文。

该研究对患有 A型血友病 的狗进行的AAV病毒基因治疗试验，效果明显，在治疗后长达十年的观测，研究团队发现 AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性 。

这项研究 提示了 需要对AAV基因治疗的潜在遗传毒性进行长期监测 。

对于UniQure公司的这一情况，需要对该患者的肿瘤组织取样活检，确定肿瘤细胞是否由完全相同的细胞或克隆组成，以及细胞靠近生长和癌基因的位置是否存在AAV病毒DNA的整合，如果所有肿瘤细胞相同的位置发现有AAV病毒DNA整合，才能说明是AAV导致的患者癌症。

UniQure公司预计需要花费几个月时间完成这些检测。

如果AAV病毒真的与癌症发生有关，这将会引起对使用高剂量AAV进行基因治疗的担忧，特别是对于已经患有肝损伤的老年患者。

腺相关病毒——AAV

腺相关病毒 （adeno-associated virus，AAV）是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。而重组腺相关病毒载体（rAAV）源于非致病的野生型腺相关病毒，具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，目前的科学界共识是AAV不会导致任何人类疾病，因此成为目前最有前景的基因治疗载体。