【肾世图卷】影响肾内科进展的60个重大发现（十）

影响肾内科进展的60个重大发现

（十）

患有先兆子痫的女性毒血症的概念于1849年首次提出。19世纪60年代，通过胎盘床活检对先兆子痫的病理学有了更深入的了解(1,2)，发现浅层滋养细胞浸润和螺旋动脉狭窄的存在导致胎盘灌注减少。1989年，JM Roberts等学者提出假设，缺血性胎盘释放有害因子进入母体循环，从而导致内皮细胞功能紊乱。

过去的几十年，对于先兆子痫病因机制的认识存在重大进展，如氧化应激途径、母胎界面的免疫耐受性以及血管生成因子失衡。其中令人特别感兴趣的是抗血管生成蛋白sFlt-1(可溶性Fms样酪氨酸激酶-1)。该蛋白由Karumanchi研究小组于2003年(3)首次报道，其在胎盘中合成，释放到母体循环中，拮抗脉管系统中血管内皮和胎盘生长因子信号传导的活性。该蛋白的存在导致内皮细胞功能障碍，并出现先兆子痫中观察到的高血压和蛋白尿的临床特征。sFlt-1结合其他血管生成因子已被进一步用于辅助先兆子痫的诊断和预后。2011年，Thadhani等学者使用靶向单采血液分离方法降低sFlt-1的水平，成功延长先兆子痫妇女的妊娠时间(4)。因此，通过理解发病机制以及针对性干预措施，先兆子痫患者的转归已取得明显改善。

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肉芽肿合并多血管炎（既往称为韦格纳肉芽肿病）的临床表现于1936年即被首次描述(1)。然而，直到19世纪80年代，对于潜在的免疫疾病和发病过程的了解仍然很少。1985年，Fokke Johannes van der Woude(1953-2006)和他的同事发现在多血管炎患者中，存在针对多形核粒细胞的核外成分的免疫球蛋白G自身抗体，称为抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)(2)。在27份患有活动性疾病患者的血清样本中，间接免疫荧光测试表明25份存在ANCA，而32份没有疾病活动的患者样本中，仅4份存在ANCA。作者对19名患者进行了前瞻性评估，发现抗体滴度与疾病活动密切相关。这项研究的重要性不可低估，其有助于识别新的一组全身性自身免疫性疾病-ANCA相关性血管炎，后来被证明该疾病是成年人快速进展性肾小球肾炎的最常见原因(3)。自1985年以来，已开发出用于ANCA检测的高灵敏性抗原特异性测定(ELISA)，并且该抗体的致病作用已在随后的实验研究中得到证实(4)。随后，ANCA类型之间的关联(针对蛋白酶3还是髓过氧化物酶)，临床特征，以及复发率都得以研究，用于指导临床治疗和随访(5)。

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“置换”来自于希腊语，“去除”或“取出”的意思。血浆置换是指从患者体内取出大量血浆(通常为2至5L)，以新鲜冰冻或储存的血浆或血浆以外的溶液(例如等渗盐水)代替。1914年，手动血浆置换首次在动物实验中应用。Apheresis技术最初是在19世纪50年代开发，从健康供体中收集外周血细胞用于输血(1)，并于1952年首次用于多发性骨髓瘤高粘度的治疗。19世纪60年代，自动细胞分离器的出现促进了其后来在治疗性血浆置换中的应用。

随后，对于一系列“循环因素”参与病理生理的疾病，血浆置换作为该类疾病的主要或辅助治疗。对于抗肾小球基底膜病，该技术用于调节免疫应答的体液成分，并快速降低自身抗体的循环滴度。1975年，Lockwood等人通过血浆置换和免疫抑制成功治疗了Goodpasture综合征(现称为抗GBM病)中的肺出血和肾衰竭(2)。血浆置换也可用于去除免疫球蛋白以外的其他成分，例如对于血栓性血小板减少性紫癜，去除血栓形成因子(3)。1977年，Bukowski等学者通过血浆置换成功治疗了两例血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，肾功能不全，血尿和蛋白尿的患者(4)。至此，血浆置换用于多种肾脏和全身性疾病的治疗。

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糖尿病肾病(DKD)是世界范围内CKD的主要原因，在1型和2型糖尿病患者中有类似的风险(1)。全球患病率的持续增长促使人们为了解疾病的发展机制做出了许多研究。1983年描述了早期积极的降压治疗对糖尿病肾病肾功能的影响，在39个月的治疗时间里，10位胰岛素依赖型糖尿病患者的eGFR下降改善，尿白蛋白排泄减少(2)。一年后，发现II型糖尿病患者的尿微量白蛋白可预测临床蛋白尿并增加死亡率(3)。随后，Taguma及其同事进行的一项里程碑式研究首次显示了ACE抑制剂对肾脏的保护作用(4)。其后的一项随机对照试验确定了卡托普利对延缓糖尿病肾病进展的保护作用，该作用与血压控制无关(5)。

此外，糖尿病控制和并发症试验是一项旨在对强化和常规糖尿病治疗进行比较的多中心随机临床试验，表明强化血糖控制治疗可延迟视网膜病变，肾病和神经病变的发作并减缓其进展(6,7)。除此之外，诸如SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂的药物已在患有肾脏疾病的患者中应用，其具有肾脏和心脏保护作用，而与其降血糖作用无关(8,9)。

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三十年前，比利时妇女采用草药减肥出现了迅速进行性肾衰竭，肾病的特征是无细胞，广泛的间质纤维化而没有肾小球病变，后来被称为中草药肾病(CHN)或马兜铃酸肾病(AAN)(1)。进一步研究发现，中草药中千金藤无意中被马兜铃酸代替，科学家们在他们的饮食中发现马兜铃酸（AA）。后续研究发现，食用这些中草药的患者上尿路上皮癌发生率高(达50％)(2-4)。

1956年，描述了一种影响巴尔干地区农村农民的肾小管间质性肾病，称为巴尔干地方性肾病(BEN)，但未发现病因(5)。随后，发现长期饮用AA污染的农作物或水，导致地方性肾病(6-8)。与比利时人群病程相比，由于AA的剂量和暴露时间的差异，BEN患者ESKD的进展较慢(9)。BEN也与上尿路上皮癌相关(10)。因此CHN和BEN的常见病因均为AAN(9)。

AA是一种强大的肾毒素和人类致癌物，会引起许多不良反应(11)。尽管由于AA的风险，在大多数国家禁止销售含AA的产品，但一些中草药产品中仍含有AA(12-16)。

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