第一款mRNA疫苗是哪一国的?“两盒盒饭”背后的中德合作秘辛

2020
12/22

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一节生姜
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核心提要1. 欧美第一款紧急使用的新冠疫苗BNT162b2是全球合作的产物,是德国、美国、中国共同协作的成果。基于德国BioNTech专有的mRNA疫苗技术平台,复星医药和辉瑞与其合作。其中,复星自始至终深度参与疫苗研发,其桥接试验数据为亚洲国家提供参考。2. mRNA疫苗具有研发周期短、双重作用机制、没有病毒成分和生产工艺相对简单的优点。关注、了解mRNA技术的复星医药成功截胡辉瑞,与BioNTech的合作,获得大中华区的疫苗销售试验开发中国市场。复星医药获得的市场,除了中国大陆,还有港澳台地区,而台湾地区也需要通过复星购买。3. 该款疫苗目前的一个缺点是需要零下70度储存,但这不是一个致命伤。复星医药已经在机场附近建设零下70摄氏度冷藏库,且该疫苗可以在2至8度的环境下放置5天。基层接种点也会配备冰箱,在数量、价格等方面不会构成可及性障碍。4. 疫苗定价的总原则是,作为一种公共卫生产品,定价一定在大众可及范围内。但也无法以近乎免费的方式提供,需要考虑到研发、生产的成本。复星作为药企,既要考虑民众健康,又要考虑股东的利益。

12月2日,英国批准了新冠mRNA疫苗BNT162b2的紧急使用。12月11日,美国也批准了该款疫苗的紧急使用(EUA)。这是欧美第一款紧急使用的新冠疫苗。在三期临床试验中,这款疫苗显示出了95%的保护率。


12月16日,复星医药发出公告,通报了其与德国生物新技术BioNTech公司关于mRNA疫苗的合作进展,表明将有至少1亿剂BNT162b2,在获得国家批准之后,供大陆市场使用。香港并已进口了将近750万剂。

图/目前两款mRNA疫苗在全球的分配(来自Duke Global Health Innovation Center)

中国已经批准了三款灭活疫苗的紧急使用,有外媒认为,中国目前准备引进mRNA疫苗,和国产疫苗是一种互补而不是竞争。也有观点认为,复星医药与BioNTech的合作,只是经销商与研发企业的一种合作关系,这款mRNA疫苗的研发,基本没有复星什么事。

截止12月19日,复星疫苗Ⅱ期试验在江苏泰州和涟水已经提前完成入组,入组人数为960人,目前反应良好,未收到任何严重不良事件报告。二期试验的临床一级终点预期在两个月后达到,正式上市需要通过药监部门审批。这款药物上市后,将有一个中文商品名,目前正在进行注册。

为了梳理清楚复星与这款mRNA疫苗的关系,以及在中国何时上市?复星医药的权利除了覆盖大陆地区外,是否包括港澳台地区?是否这些地区也需要从复星而不是辉瑞购买这款疫苗?定价是多少?近日笔者采访了复星医药高级副总裁、全球研发总裁兼首席医学官,科学委员会主席回爱民博士,根据采访记录,整理写作了此文。

图/回爱民博士参加《 2020与世界对话·太平洋未来论坛》

复星为何会选中与德国一家不知名公司合作,生产mRNA疫苗?

2020年伊始,在武汉爆发新冠疫情之后,复星决定采用mRNA的技术路线研发疫苗,这不是一个拍脑袋的决定,而是源于对在过去两、三年时间里,对mRNA技术的关注与了解。回爱民博士介绍,采用mRNA技术制造疫苗,有这样4个优势:

1.研发周期短。 只要知道病毒的基因序列,就可以数天内设计出新型候选mRNA疫苗,在几周内就可以生产出样品进行动物实验。

2.免疫原性强 mRNA疫苗能够激发人体的体液免疫及T细胞免疫。相比之下,传统疫苗主要只是激活体液免疫,对于细胞免疫的激活较弱。因为免疫原性强,mRNA疫苗不需要佐剂来加强免疫,避免了因使用佐剂而带来的副作用。

3.没有病毒成分。 mRNA疫苗只是使用了合成的mRNA,靠这个片段来编码病毒的一个蛋白,没有直接来自病毒的成分,没有病毒带来的安全性隐患。

4.生产工艺相对简单。 虽然mRNA疫苗属于高技术,有技术壁垒,但一旦投入生产,工艺相对简单,易于大批量生产,特别适用于应对重大疫情所产生的疫苗紧缺状况。

正是因为对mRNA技术的了解,为了研发mRNA疫苗,复星在第一时间就联系掌握相关技术的BioNTech。在BioNTech的疫苗获得美国紧急使用授权之后,Moderna的mRNA疫苗于美东时间12月18日也获得了批准。

与BioNTech的洽谈非常顺利,复星医药最终的合作伙伴,选择的是BioNTech。


复星与辉瑞都是德国BioNTech疫苗的合作方,复星负责大中华区的疫苗销售试验开发。辉瑞则负责大中华区以外的所有国家与区的销售。

截胡辉瑞,抢先与德国BioNTech合作?
两盒盒饭创造的一个合作机会,8500万美元的合作资金已回本

毫无疑问,中国科学家在1月12日公布的新冠病毒基因,是所有非传统疫苗研究能够正式开展的基石。根据病毒的基因序列,就可以设计编码蛋白的核酸,甚至直接生产蛋白。

BioNTech的新冠疫苗项目,在1月27日启动。

1月29日,当时在美国波士顿的回爱民博士,与BioNTech团队进行了第一次电话交流。

在一周后,双方签署了保密协议,开始正式商谈具体的合作。复星医药在波士顿和中国研发团队24小时接力,两天内提供了第一份在中国进行mRNA疫苗临床研发方案。传说中德国是一个敬重效率的国家,复星团队的效率,给德国的BioNTech公司留下了深刻的印象。

2月9日,BioNTech联合创始人兼CEO Ugur Sahin博士到波士顿闪电访问,Ugur的行程中只有与投资大佬的会议,并没有安排与复星团队的见面,也没有时间与复星进行有关合作的商谈。

但是,回博士认为这是一个非常难得的机会。在1月29日之前,复星与德国公司从来没有任何的接触,如今虽然开始了合作谈判,但主要是通过网络、书面文字进行。俗话说百闻不如一见,如果没有见面交流的机会,不利于谈判的进行。

但是,Ugur的日程实在太紧,实在挤不出时间。回博士只能使出见缝插针的招数,提出可以在Ugur下飞机后一起吃个便饭谈谈。可是,Ugur的飞机抵达后并不是正餐时间,不过还是同意与回博士在酒店见个面。

于是,回博士在Ugur入住的酒店附近的餐厅,要了两个简单的盒饭当工作晚餐。从某种意义上说,这盒饭被浪费了,Ugur和回博士两人都几乎没有时间享用这两盒盒饭,而是抓紧了每一分钟,询问和介绍了各自的具体情况,包括研发能力及临床研究的计划。这个本来没打算进行的短暂见面,持续了两个多小时。所以,在复星医药与BioNTech的合作史上,应该给这两盒便饭留下一个传奇的地位。正是通过这次见面会之后,双方的谈判迅速推进,在一周后签署了合作意向。

3月13日,复星医药与BioNTech签署了正式的合作协议。根据协议条款,BioNTech将利用复星医药在中国广泛的临床开发、合规注册及商业化能力,联合开发并推动mRNA新冠疫苗在中国的上市。这次合作,复星医药将最多支付3,500万美元的许可费(包括首付款、临床开发注册及销售里程碑款项)。同时,复星医药控股子公司复星实业以31.63美元/股的价格认购BioNTech新增发行的1,580,777股普通股,认购金额为5000万美元。

BioNTech的股价如今已经突破100美元。也就是说,复星医药入股BioNTech所挣的钱,已经足够支付与BioNTech所签合同的费用。如今看来,复星医药与BioNTech的合作,简直是一个 神操作

而完成这样一个神操作,从第一次电话会议到正式签约,之间只有6周的时间,而回博士与Ugur博士两人的盒饭见面,也成为两个公司之间具有重要意义的一次线下交流。

图/BioNTech创始人Ugur Sahin和ÖzlemTüreci是一对来自土耳其的移民夫妻,他们共同创办了这家原来用于开发癌症疫苗的公司。

在4天后的3月17日,BioNTech与辉瑞签署合作协议,辉瑞将负责除大中华区以外的市场。有媒体质疑为什么辉瑞会放弃中国市场?对此,辉瑞表示,不是不想要中国市场,实在是因为中国市场已经被BioNTech与复星医药的合作所覆盖了。

在新冠疫情之前,辉瑞与BioNTech已经早在2018年开始展开了流感mRNA疫苗的合作研究,其实只要辉瑞动手早几天,辉瑞拿下全球新冠疫苗的市场,便是水到渠成的事。

所以,回顾这个历史,复星比较幸运。但是,幸运只是留给那些有准备的人,如果没有之前复星对mRNA技术的关注,如果没有那两盒盒饭,也许这款mRNA疫苗,就真没有复星什么事了。

图/德国BioNTech 公司位于美因兹的主要行政管理和实验室大楼。

对于复星医药与BioNTech的合作,回博士用了 天时、地利、人和 来总结。

天时 ,是因为突然出现的新冠疫情。

地利 ,是因为年初武汉的疫情爆发,BioNTech即便有技术,也需要在疫情暴发的地区进行临床试验,因此需要在中国找到一个合作伙伴。

人和 ,是BioNTech了解到了复星医药的社会担当,研发能力以及临床资源,同时对复星的快速应对能力也印象深刻。

当然,这种天时,地利,不是我们愿意看到的。


按照一开始双方的合作计划,复星医药将负责在中国展开疫苗的临床研究,同时BioNTech还保留中国以外的市场,通过其他的合作伙伴,在中国的临床研究成功后,将疫苗推广到全世界。

本来,复星已经做好了准备,要打临床研究的主场。

但是计划没有变化快。由于中国采取的强有力的抗疫措施,新冠疫情在中国被硬生生地控制住了,在3月份以后,基本主要只是输入性的感染病例,虽然在某些地区出现零星爆发的疫情,但同样也都迅速控制,消除了。

相反,美国,欧洲发生了全世界最大的疫情,欧美等国家地区也就成了疫苗临床研究的主场。


复星疫苗为何只需在中国进行二期桥接试验?副作用如何?
何时上市?

面对新冠疫情,中国一开始就准备了5条技术路线,其中有灭活疫苗和腺病毒疫情,也有核酸疫苗。同时准备多种技术路线,也是迫不得已。新冠病毒是一个新事物,无法知道到底什么样的技术路线会获得成功。

机会都是留给有准备的人。有的国家,因为缺乏研发疫苗的能力,只能准备购买大量的疫苗。比如加拿大,目前所签下的新冠疫苗购买协议,如果全都成功,那平均可以让每一个加拿大人打10剂。

所以,如今mRNA疫苗临床试验获得了成功,复星医药按照之前与德国公司的合作协议,准备进口至少一亿剂的疫苗,除了能说明这个疫苗的成功之外,并不能用来作为其他疫苗是否成功的解读。是否成功,还是要看三期临床试验的数据。

虽然没有如愿打疫苗临床研究的主场,复星也并不只是扮演了一个简单的进口商。在疫苗的研发中,复星医药自始至终深度参与其中。

据回博士介绍,德国公司一开始在手里的临床前新冠候选疫苗,其实有20多个,到底哪一个能最后成功,需要实验数据。

这20个候选疫苗,有4个最终进入临床研究。其中BNT62b1和BNT162b2两款疫苗免疫原性及安全性最好,于7月13日,同时获得美国FDA的快速通道认证。

复星医药在中国进行了六个mRNA疫苗的动物攻毒实验。 至于疫苗临床试验,与其他国家不同,中国不能进行“菜篮子”试验,不能在一个试验中同时测试数款疫苗。在申报临床试验的时候,由于BNT162b1疫苗的数据最全,所以复星医药在中国开展的一期临床试验,使用的是BNT162b1。

7月27日下午BNT162b1疫苗在北京海关通关,28日,在1000多公里以外的江苏泰州疫苗中心,接种36名受试者。从疫苗通关到第一针接种,仅隔了18小时,充分体现了复星速度。一期临床试验已经达到主要终点,没有看到严重的不良反应事件。所有出现的不良事件,都是轻症和一过性的,主要是注射部位的疼痛及疲乏等。中和抗体反应和T细胞免疫反应也得到很好的证实。这与国外mRNA疫苗临床试验的数据一致。

同时在国外进行的临床试验中发现,mRNA候选疫苗BNT162b2较BNT162b1更有安全性优势,最后进入3期试验,并获得紧急批准使用的,也就是这款BNT162b2。

图:11月24日,泰州中国医药城疫苗中心。复星医药和BioNTech联合研发的mRNA新冠疫苗BNT162b2II期临床试验启动会

当然,复星医药随后在中国申报和进行的Ⅱ期临床试验,使用的也是BNT162b2。11月24日在泰州中国医药城疫苗中心召开了Ⅱ期临床启动会,复星医药全球研发中心总裁回爱民博士和BioNTech CEO Ugur博士,该合作项目的两位作俑者和见证人分别在现场和线上参会,并做了重要报告。

目前Ⅱ期试验正在中国江苏泰州和涟水开展,预计入组人数为960人,截止12月19日,已经提前完成入组,目前反应良好,未收到任何严重不良事件报告。Ⅱ期临床试验主要测试疫苗的免疫应答力,不需要保护率的数据,预期在两个月后达到一级临床终点,后续还需要做检测及锁库等工作。因为BNT162b2疫苗已经在国外完成3期临床,在国内也没有必要重复这个试验。中国如今已没有大规模的疫情,不可能在本土进行3期试验。众所周知,即使是中国厂家的疫苗,三期临床也是在国外做的。因此,目前这个Ⅱ期试验,将成为一个桥接试验,与国外所获得的3期临床试验数据一起,在未来提交中国的药监部门,申请该mRNA疫苗在中国的上市。

同时,在国外的3期临床试验中,虽有5%的受试者为亚裔,但是数据并不充分。在中国的桥接试验数据,无疑可以作为其他亚洲国家的参考。

图:回博士在泰州临床基地与在BNT162b2 2期临床试验中同时打出第一针(并列第一针)疫苗的两名医师合影

零下70度存储,是否mRNA疫苗的致命伤?中国是否已准备好接种?

关于德国BioNTech的这款RNA疫苗,目前有一个缺点:需要零下70度储存。

零下70度的保存条件,确实是一个缺点,即便在美国,很多小的诊所因为没有-70度的冰箱,无法订购这款疫苗,自然也无法进行疫苗的接种。

这虽然是一个缺点,但不是一个致命伤。 目前在美国,这款疫苗可以在指定的地点集中施打。通过这样的措施,不但方便了递送疫苗,而且还大大节省了疫苗的分装费用。此外,之前曾经有人指出,疫苗瓶将成为疫苗生产的瓶颈,因为玻璃瓶的产量跟不上,即便疫苗生产出来了,也无法分装。如今5剂一瓶的包装,等于将瓶子的需求减少了80%,大大缓解了玻璃瓶的供应问题。

根据回博士的介绍,针对mRNA疫苗对低温的要求,复星医药已经在机场附近建设零下70摄氏度冷藏库,疫苗从国外进口抵达中国后,将第一时间储存进冷库,由国药控股负责冷链运输,保证在零下70度的条件下运到全国各地的接种点,接种点则将配备医疗级的深冷冰箱;在使用方面,该疫苗可以在2至8度的环境下放置5天。基层接种点也会配备冰箱,在数量、价格等方面不会构成可及性障碍。

图/复星疫苗将由国药集团负责冷链运输,复星方面据称也在机场已建设好冷库。

港澳台地区为何只能从复星购买这款mRNA疫苗?
复星未来将参与mRNA疫苗的生产

根据与BioNTech的协议,复星医药获得的市场,除了中国大陆,还有港澳台地区。 为保障中国市场mRNA新冠疫苗供应,在经监管机构批准的前提下,双方同意根据市场需求情况,按成品进口、大包装制剂进口于中国大陆分装、中国大陆本地化生产等阶段分步推进中国销售供货。

2020年12月11日,香港特别行政区政府宣布将采购最多750万剂量的BNT162b2 mRNA新冠核酸疫苗,其中第一批疫苗为100万剂量,预计最快可于明年一季度交付。

香港特区政府12月13日表示,为加速疫苗在香港的注册程序,让疫苗尽早能于本港使用,香港特区政府已展开紧急立法的工作,容许在香港紧急使用任何经证明安全及有效的疫苗。相信很快香港应该能够通过紧急批准使用BNT162b2。

而台湾地区,如果要获得这款疫苗,则也需要通过复星购买。


至于疫苗在批准之后,将以什么样的价格上市?目前复星还没有明确的说法,这需要与国家的有关部门进行商讨。总的原则是,疫苗作为一种公共卫生产品,定价一定在大众可及范围内。但也无法以近乎免费的方式提供,需要考虑到研发、生产的成本。作为药企,既要考虑民众健康,又要考虑股东的利益。

这也是合理的!如果科技公司不能通过新的科技产品来养活自己,又怎么能保证以后的创新呢?疫情总将过去,毕竟生活还得继续。

目前复盘回头再看复星对新冠疫苗的投入, 可以认为是在正确的时刻,选择了正确的技术,做出了正确的决定!但是,从另外一个角度来看,这可能是一场博弈:如果新冠疫情像当年的非典和埃博拉一样,在数月后就消失了,那即便成功做出了疫苗,也将不存在使用的市场,研发成本将成为无归的血本。从这个层面看,复星的决定,是基于创始人和高层的社会责任担当,加之研发团队对于前沿科技和创新技术的专业认知与判断。

对于复星这样的医疗科技企业来说,每成功一次,意味今后可以承受更多的风险,进行更多的新药研发。

新冠肺炎病毒,不是哪一国的病毒,是全人类面对的共同敌人。新冠病毒疫苗,也无法简单地贴上某一国的标签,其实是国际合作研究的产物。 比如由中国生产的灭活疫苗,也需要在国外进行临床研究,以证明疫苗的保护率。

BNT162b2新冠疫苗可谓是全球合作的产物,是德国、美国、中国共同协作的成果。在这其中,基于德国BioNTech专有的mRNA疫苗技术平台,复星医药和辉瑞与BioNTech合作的性质是一样的,只是区域不同。

病毒没有国界,疫苗也不应该有国界,不应该将疫苗的问题政治化,阻碍疫苗的可及性。

面对新冠疫情,我们面临的问题并不是疫苗太多,而是没有足够多的疫苗提供给全球的民众,建立起免疫保护。只要一个地方还有新冠病毒流行,全球都不会获得最后的安宁。

日前, 回博士在凤凰卫视、凤凰网举办的《2020 与世界对话·太平洋未来论坛》上提到:“病毒无国界,疫苗是全人类的财富。在这场人类与病毒的战争中,新冠病毒是我们唯一的敌人,我们的竞争对手也只有一个,那就是时间。”

希望所有的疫苗,最后都能成功。

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)
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关键词:
mRNA,复星医药,中德,疫苗,合作,新冠,辉瑞,疫情,中国

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