奥贝胆酸等FXR靶点药再起波澜,激活FXR可抑制肝再生

2020
12/21

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凯莱英药闻
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12月13日,匹兹堡大学Kyounghwa Jung等在肝脏领域权威杂志Hepatology发表文章“Farnesoid X receptor activation impairs liver progenitorcell‐mediated liver regeneration via the PTEN‐PI3K‐AKT‐mTOR axis in zebrafish”,提示在斑马鱼实验中激活法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)可通过PTEN‐PI3K‐AKT‐mTOR通路损害肝脏祖细胞(Liver progenitor cells,LPCs),进而抑制肝再生。

本次Hepatology文章除验证FXR激动剂抑制肝再生的机制外,还将FXR激动剂GW4064与同源性磷酸酶-张力蛋白(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)抑制剂SF1670进行了联合给药试验。可喜的消息是当GW4064联合SF1670给药时,肝再生抑制作用显著降低,提示FXR激动剂与PTEN抑制剂联合用药或组成复方可降低不良反应发生率。

GW4064和SF1670的分子结构

空白(DMSO)对照、SF1670、GW4064、SF1670+GW4064对肝再生的影响如下图所示:

Hepatology文章的发现对开发FXR靶点药物的众多企业可能产生重大影响,FXR靶点药物的开发进度及策略或将发生改变。

奥贝胆酸(obeticholic acid ,OCA)作为FXR靶点代表性药物,虽然仅PBC适应症获批上市,但销量快速上涨,2019年销量达到2.5亿美元,更何况先前还在重磅适应症NASH上寄予厚望。奥贝胆酸的成功让跨国制药巨头诺华、艾伯维、吉利德、礼来等纷纷布局FXR靶点药物,其中诺华在FXR靶点上压下重注,已开发四款产品。国内药企石药、正大天晴、歌礼、泽璟、柯菲平医药等也入局FXR靶点药物开发。FXR激动剂开发情况如下表所示:

部分已公开临床试验结果显示,FXR激动剂不良反应类似,详情如下图所示:

虽然开发FXR靶点药物的公司很多,但开发PTEN抑制剂的企业在全球范围内非常有限,目前仅正大天晴TQ-B3525进入临床阶段,已开展治疗套细胞淋巴瘤、HR阳性、HER2阴性、PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌、复发/难治性滤泡性淋巴瘤的2期临床研究。

奥贝胆酸曾经被认为是最有可能成为首个获FDA批准非酒精性脂肪性肝炎(NASH)适应症的药物,于2016年获FDA批准上市成为首个治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的药物,今年6月奥贝胆酸NASH适应症上市申请遭FDA拒绝。

奥贝胆酸的安全性问题一直受到FDA关注,在其获批上市的13个月内,FDA通过自己的不良事件报告系统已经收到药物相关的19例死亡报告和11例严重肝损伤报告,分析可能与不正确的给药剂量相关,FDA据此发布黑框警告。

出于安全性考虑,今年5月FDA启动了奥贝胆酸治疗原发性胆源性胆管炎(PBC)患者潜在肝病风险调查,而6月FDA拒绝奥贝胆酸NASH适应症上市的理由也是获益高于风险的不确定性,需补相关数据加以确证。

综上,FXR靶点在PBC和NASH等肝脏疾病治疗药物开发上是一个绕不开的话题,但激活FXR所带来的不良反应是开发FXR靶点药物所不得不面对的问题,或许FXR激动剂结合PTEN抑制剂真的能够带来意想不到的效果。

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关键词:
奥贝胆酸,FXR,适应症,激动剂,FDA,抑制剂,药物

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