暨南大学陈功团队运用神经再生型基因疗法,给脊髓损伤患者带来新希望

2020
12/21

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生物世界
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脊髓损伤经常导致残疾,并严重危害生活质量。虽然过去数十年的脊髓损伤研究在轴突再生方面取得了重大进展,但大多数干预措施尚未转化为有效的临床疗法。脊髓损伤治疗的一大难点是许多神经元死亡,造成永久性的神经功能丧失。


2020年12月16日,中国广州暨南大学陈功教授领导的团队在 Front. Cell Dev. Biol. 杂志发表了题为:Regeneration of Functional Neurons After Spinal Cord Injury via in situ NeuroD1-Mediated Astrocyte-to-Neuron Conversion 的研究论文。


该研究报道了一种新型基因疗法利用脊髓中的内源性胶质细胞再生功能性新神经元,给全球成千上万的脊髓损伤患者带来了新希望



传统的脊髓损伤治疗策略主要侧重于促进残留神经元的轴突再生或移植外部干细胞进行干预,陈功教授及其团队则利用受伤脊髓中的内源性星型胶质细胞,将其直接转化为功能性的新神经元


近年来,陈功团发表了一系列的文章,证明基于神经转录因子 NeuroD1 或者NeuroD1+Dlx2介导的新型神经再生基因疗法在缺血性脑中风和亨廷顿舞蹈症小鼠模型上都有显著的修复效果。他们还进一步在灵长类动物恒河猴的大脑中将中风引起的应激性星型胶质细胞直接转化成了神经元,为将来的临床试验奠定了基础。

 

这项工作是陈功教授团队首次将他们的神经原位再生技术从大脑扩展到了脊髓。他们首先通过使用逆转录病毒将NeuroD1表达在因为脊髓损伤而产生的分裂型应激性星形胶质细胞里,成功地将其转化为神经元。


逆转录病毒的优点是,它们只在分裂的细胞里表达靶向基因。由于神经元不可分裂,运用逆转录病毒就消除了原有神经元表达NeuroD1的可能性。在证明了脊髓胶质细胞可以原位转化为神经元之后,为了进一步提高神经再生的效率,为未来的转化应用铺平道路,陈功团队又运用腺相关病毒(AAV)将脊髓中的星形胶质细胞转化为神经元。


AAV病毒是基因治疗的常用载体,因为它的免疫原性相对较低,在包括神经组织在内的各种组织中感染效率也较高。有趣的是,陈功团队发现,NeuroD1单独转化而来的神经元主要是兴奋性谷氨酸能神经元,而添加了另一个转录因子Dlx2以后,则显著增加了抑制性GABA能神经元的比例。这与大脑里的转分化结果相吻合,表明运用不同转录因子组合可以控制转化而来的神经元亚型及其比例,从而精准地进行神经再生与修复。



陈功团队还发现微环境对转化后的神经命运决定有重要影响。他们设计了一组头对头的并排比较实验,将相同的AAV NeuroD1 载体注入小鼠大脑皮层或者脊髓。一个月后,他们发现从大脑皮层的星形胶质细胞转化而来的神经元显示出大脑皮层神经元的特征性标志物,但不显示脊髓神经元的标志物;相反,从脊髓星形胶质细胞转化而来的神经元显示出脊髓神经元的特征性标志物,但不显示大脑皮层神经元的标志物。这表明大脑皮层和脊髓的微环境,以及微环境里的胶质细胞谱系,都可能对于塑造转化而来的神经元命运有重要作用。 
 
陈功团队进一步地研究了在脊髓损伤之后,星形胶质细胞向神经元转化的时间窗口这一重要问题。他们比较了应激性星形胶质细胞在脊髓损伤10天后和损伤4个月以后的转化效率。

结果发现,NeuroD1不仅在短期损伤内,而且在长期损伤之后,都能够高效地将星形胶质细胞原位转化为神经元。该研究为脊髓损伤的治疗打开了一扇新的大门:通过将脊髓的内源性星形胶质细胞直接原位转化为功能性神经元,这项新型的神经再生技术有可能被开发成治疗脊髓损伤并且恢复神经功能的全新疗法。
 
除陈功教授外,该脊髓修复工作的贡献者还包括 Brendan Puls, 丁艳、张凤羽、潘梦婕、雷卓凡、裴子菲、蒋梅、白玉婷、Cody Forsyth, Morgan Metzger, Tanvi Rana, 张磊、丁晓芸、Matthew Keefe, Alice Cai, Austin Redilla, Michael Lai, Kevin He,李赫东。这项工作主要由Charles H. Smith 先生捐赠基金资助完成。

论文链接:
https://doi.org/10.3389/fcell.2020.591883

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关键词:
脊髓损伤,大脑皮层,神经元,疗法,基因,病毒

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