安进Xgeva可能成为乳腺癌免疫疗法新搭档

安进靶向RANKL的单抗Denosumab于2010年6月获FDA批准用于治疗女性更年期后的骨质疏松症，商用名为Prolia，这是全球首款用于骨质疏松的单克隆抗体。之后，Denosumab又以Xgeva的商品名获批用于预防和治疗实体瘤骨转移。但该药的作用机制能否帮助乳腺癌患者对效果不佳的免疫疗法产生应答呢？回答这个问题之前，先来看一下Denosumab的作用机制是什么。

核因子κ-B配体受体致活剂（RANKL）是肿瘤坏死因子超家族成员，作为破骨细胞分化激活的关键因子，具有诱导破骨细胞活化，抑制破骨细胞凋亡的作用。

OPG/RANKL/RANK系统在破骨细胞生成中起着至关重要的作用。成骨细胞表达的RANKL与破骨前体细胞的RANK结合，之后RANK与下游TRAF6结合以启动破骨细胞相关基因转录，使破骨前体细胞转变为成熟的破骨细胞。OPG也由安进发现，是RANK的可溶形式，作为RANKL的诱导受体，通过与RANKL结合而阻断RANKL和RANK的结合。

RANKL/RANK通路可通过活化破骨细胞促进骨转移，因此RANKL抗体可通过抑制RANKL而阻止肿瘤转移引起的骨质溶解和肿瘤生长。

现在回到Denosumab的最新研究，该研究由西班牙Bellvitge Institute for Biomedical Research（IDIBELL）主导，并获得了安进的部分资助。研究利用小鼠模型和绝经前管腔型乳腺癌患者的细胞，确定Xgeva对RANK信号通路的抑制能否使肿瘤细胞对免疫疗法更加敏感。

研究人员发现，RANK蛋白参与了癌细胞与免疫细胞之间的交流，抑制乳腺肿瘤细胞中的RANK可改善其对包括CTLA-4和PD-L1在内的免疫检查点抑制剂的应答，这一结果发表在《Nature Communications》上。

乳腺癌中RANK通路的免疫调节

研究人员首先在小鼠中证明抑制RANK蛋白可帮助招募免疫细胞。同时抑制RANK和PD-L1可减缓研究中一半的肿瘤生长，而单独阻断PD-L1则无效果。研究表明，癌细胞可能将RANK作为应对免疫疗法的逃避途径。

接下来是对参与Xgeva临床试验的绝经前早期乳腺癌患者细胞的研究。试验期间，患者在手术前接受了两次Xgeva。这项研究招募了27名受试者，由于患者不足而在2018年终止，但研究人员能够分析24名患者的肿瘤样本以支持在小鼠中的研究结果。他们发现，Xgeva抑制了RANK蛋白，但并没有使肿瘤缩小或提高生存率。不过，在大多数肿瘤样本中免疫细胞显著增加。

由IDIBELL领导的团队指出，在Xgeva的术前给药临床试验中，研究人员确定了生物标志物，这些标志物可帮助临床医生选择对RANK抑制剂联合免疫疗法产生应答的患者。

一些免疫检查点抑制剂已获批用于乳腺癌，但提高其在难治性肿瘤中的有效性是目前研究的重点。全球也有多个学术团队正在研究不同的促癌蛋白在影响免疫疗法应答中的作用。免疫检查点抑制剂虽好，但很多时候也不得不考虑药物联用以最大限度发挥其价值。

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