Nature发布首个mt抑制剂抗肿瘤作用机制及早期试验数据

12月16日，德国马克斯-普朗克研究所Nina A. Bonekamp等在Nature发布文章，揭示首个（first-in-class）特异性线粒体转录抑制剂（inhibitors of mitochondrial transcription ，IMTs）发现过程及早期试验数据。

首先，Nina等通过体外高通量转录组分析系统筛选出先导化合物LDC195943（后改称IMT1），后续经结构优化得到LDC203974 (后改称 IMT1B)。

图1 IMT1与IMT1B的分子结构

通过体外试验确定IMT1和IMT1B均可对人线粒体rna聚合酶（mitochondrial RNA polymerase，POLRMT）产生非竞争性抑制作用，使POLRMT构象改变，从而在体外剂量依赖地阻碍底物结合及转录过程。

图2 冷冻电镜下POLRMT与IMT1B结合图示

图3 POLRMT与IMT1B结合前后线粒体转录延伸复合物结构变化

小鼠试验中，IMT1B对肿瘤细胞中环氧化酶1（COX1）、线粒体DNA细胞色素b（CYTB）、NADH脱氢酶1(ND1)相关mRNA表达影响显著，而对肝细胞、心脏细胞中的这三种蛋白相关mRNA表达影响较弱。

图4 IMT1B对肿瘤细胞、肝细胞、心脏细胞中三种蛋白相关mRNA表达影响

IMT1B对癌细胞依赖的氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白表达影响与以上三种蛋白类似。

图5 IMT1B对肿瘤细胞、肝细胞、心脏细胞中OXPHOS的免疫印迹

空白对照组移植人卵巢癌（A2780）细胞增殖与IMT1B（剂量：100mg/kg）组存在显著差异，IMT1B可显著抑制肿瘤增长。

图6 空白对照组与IMT1B组A2780移植瘤细胞增殖及肿瘤体积变化

动物试验显示，IMT1B可口服每日一次给药，并且小鼠POLRMT对IMT1B的敏感度与人相似。

图7 静脉注射及口服给药血药浓度曲线

图8 人与小鼠POLRMT与IMT1B结合荧光变化

总之，线粒体转录DNA（mtDNA）表达对快速分裂细胞中的OXPHOS蛋白的产生至关重要，这是线粒体转录抑制剂产生抗肿瘤活性的根本原因，而POLRMT对线粒体DNA转录至关重要。

IMT1B是首个(first-in-class)、有效且高度特异性POLRMT变构抑制剂，IMT1B在临床前小鼠模型试验中显示出治疗癌症的有效性，并有可能进一步用于开发人类癌症治疗药物。

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