医学最前沿003｜肥胖让肿瘤细胞更有战斗力！

这首洗脑的BGM，让广大胖友们找到了组织，仿佛肥胖也不再令人觉得糟糕了。

但胖友们千万别被自己骗了。健康的肥胖（healthy obesity）被定义为无代谢性风险因素的肥胖。但实际上这个概念是一种误导，所谓胖得健康，根本不存在。

肥胖是多种疾病的风险因素，其中包括13种癌症。根据统计数据，在美国30岁以上的癌症患者中，男女分别有约5%和10%归因于肥胖。近年来，随着医疗技术的发展，癌症总发病率逐年下降，但是一些与肥胖相关的癌种，比如肝癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和子宫癌却在上升。

2018年《柳叶刀肿瘤学》的一项研究显示，在330例接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者中，超重患者较正常体重患者的总生存可长达13个月左右。肥胖在肿瘤发生发展过程中扮演的角色显得扑朔迷离。他们之间“相爱相杀”的矛盾性，需要进一步研究探索其背后答案。

在以往的认知中，造成肥胖的根本原因是——热量摄入超过热量消耗，这看起来更像是与饮食及消化相关。

但最近的研究却表明，免疫系统也可以通过调节神经内分泌通路，不仅控制食物摄入量，还控制机体的能量消耗。

2020年12月9日，哈佛医学院的研究人员在国际顶刊" Cell "上在线发表了题为"Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity"的研究，研究表明

高脂饮食可减少肿瘤内部CD8 + T细胞（一种重要的免疫细胞类型）的数量和抗肿瘤活性。发生这种情况是因为癌细胞响应脂肪的增加而重新编程其代谢，从而更好地吞噬富含能量的脂肪分子，从而剥夺了T细胞的燃料，并加速了肿瘤的生长。

HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授，该研究的共同作者马西娅·海吉斯（Marcia Haigis）表示：“将同一肿瘤置于肥胖和非肥胖的环境中表明，癌细胞会根据高脂饮食重新调节其新陈代谢。” “这一发现表明，一种可能在一种环境中起作用的疗法可能在另一种环境中无效，鉴于我们社会中的肥胖病流行，需要更好地理解疗法可能出现的多样性。”

研究小组发现，阻止这种与脂肪相关的代谢过程可以显着减少高脂饮食小鼠的肿瘤体积。由于CD8 + T细胞是激活免疫系统对抗癌症的免疫疗法所使用的主要武器，因此研究结果提出了改善此类疗法的新策略。

共同作者，HMS George Fabyan比较病理学教授，布拉瓦特尼克研究所免疫学系主任阿琳·夏普（Arlene Sharpe）说：“癌症免疫疗法正在极大地影响患者的生活，但并不能使所有人受益。”

夏普说：“我们现在知道，T细胞和肿瘤细胞之间存在着代谢性的拔河，这种变化会随着肥胖而改变。” “我们的研究提供了探索这种相互作用的路线图，它可以帮助我们开始以新的方式考虑癌症免疫疗法及其他联合疗法。”

Haigis，Sharpe及其同事研究了肥胖对不同类型的癌症小鼠模型（包括结直肠癌，乳腺癌，黑素瘤和肺癌）的影响。在研究共同第一作者艾莉森·林格（Alison Ringel）和杰夫特·德赖弗（Jefte Drijvers）的带领下，研究小组给小鼠提供了正常或高脂饮食，后者导致体重增加和其他与肥胖有关的变化。然后，他们研究了肿瘤内部和周围的不同细胞类型和分子情况，并把这些因素形成的客观环境称为肿瘤微环境。

研究人员发现，与普通饮食相比，高脂饮食中动物的肿瘤生长更快。但这仅发生在具有免疫原性的癌症类型中（即，热肿瘤），这类癌症发生时其中可能包含大量的免疫细胞，更容易被免疫系统识别；并更有可能引发免疫反应。

实验表明，饮食相关的肿瘤生长差异特别取决于CD8 + T细胞（可靶向并杀死癌细胞的免疫细胞）的活性。如果通过实验消除小鼠的CD8 + T细胞，饮食不会影响肿瘤的生长速度。

令人惊讶的是，高脂饮食减少了肿瘤微环境中CD8 + T细胞的存在。即使为数不多保留下来的CD8 + T细胞，它们也不怎么活跃而且它们分裂得更慢并且具有降低的活性的标志。但是，当这些细胞被分离并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些物质削弱了这些细胞的功能。

团队还遇到了一个有趣的悖论。在肥胖动物中，尽管身体的其余部分富含脂肪，肿瘤的微环境中却缺乏关键的游离脂肪酸，脂肪酸是主要的细胞燃料来源。

这些线索促使研究人员在正常和高脂饮食条件下编制了一份有关肿瘤中不同细胞类型的代谢谱的综合图集。

分析显示癌细胞适应了脂肪供应的变化。在高脂饮食下，癌细胞能够重组其新陈代谢以增加脂肪摄取和利用，而CD8 + T细胞则不能。最终耗尽了某些脂肪酸的肿瘤微环境，使T细胞无法获得这种必需的燃料。

Haigis实验室的博士后研究员Ringel说：“脂肪酸的反常消耗是这项研究最令人惊讶的发现。它确实使我们震惊，这是我们进行分析的起点。” 肥胖和全身新陈代谢可以改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，这是一个令人振奋的发现，现在，我们的代谢图谱使我们能够剖析和更好地理解这些过程。”

所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，其实是指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。

热肿瘤：就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等；当然这些免疫细胞，有的是能抗癌的免疫细胞，有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何，已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了，很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗，只不过癌细胞“魔高一尺”，免疫细胞由于种种原因暂时败下阵来。但这里毕竟曾经发生过战斗，战场还“火热”着呢。

冷肿瘤：那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。

一般认为，这类病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的。因此，科学家们提出联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤）的疗法。

通过几种不同的研究方法，包括单细胞基因表达分析，大规模蛋白质调查和高分辨率成像，研究小组确定了与饮食有关的肿瘤微环境中癌症和免疫细胞代谢途径的许多变化。

特别令人感兴趣的是PHD3蛋白，该蛋白质在正常细胞中已被证明可阻止脂肪过度代谢。与正常环境相比，肥胖环境中的癌细胞PHD3表达明显降低。当研究人员强迫肿瘤细胞过度表达PHD3时，他们发现这降低了肥胖小鼠的肿瘤吸收脂肪的能力。它还恢复了肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。

PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与低PHD3的肿瘤相比，高PHD3的肿瘤在肥胖小鼠中的生长较慢。这是CD8 + T细胞活性增加的直接结果。在缺少CD8 + T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受PHD3表达差异的影响。

该小组还分析了人类肿瘤数据库，发现低PHD3表达与免疫学上所谓“冷肿瘤“（ immunologically  "cold" tumors）有关，后者是由较少数量的免疫细胞定义的。这组作者认为，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中所起的作用，肥胖症降低了多种癌症类型的抗肿瘤免疫力。

夏普说：“ CD8 + T细胞是许多有前途的精密癌症疗法的中心焦点，包括疫苗和细胞疗法如CAR-T。” “这些方法需要T细胞具有足够的能量来杀死癌细胞，但与此同时，我们不希望肿瘤具有自我增长的动力。我们现在拥有令人惊讶的全面数据，用于研究这种动态变化并确定防止T细胞从中分离出来的机制，使其发挥应有的作用。”

这组作者说，从更广泛的意义上讲，这些结果为更好地了解肥胖如何影响癌症以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。他们说，虽然现在还无法确定PHD3是否是最佳治疗靶标，但这一发现为通过其代谢脆弱性与癌症作斗争的新方法打开了大门。

Haigis说：“我们有兴趣进一步研究并逐步确认可以用作预防癌症生长和增加免疫抗肿瘤功能的潜在靶点的途径。” “我们的研究提供了高分辨率的代谢图谱，可用于深入了解肥胖症，肿瘤免疫力以及免疫细胞与肿瘤细胞之间的干扰和竞争。可能涉及许多其他细胞类型，还需要探索更多途径。”

总之，从更广泛的意义上讲，此项研究为更好地了解肥胖如何影响癌症以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。虽然现在还无法确定PHD3是否是最佳治疗靶标，但这一发现为通过其代谢脆弱性与癌症作斗争的新策略打开了大门。

该研究的其他作者包括Gregory Baker，Alessia Catozzi，JuanGarcía-Cañaveras，Brandon Gassaway，Brian Miller，Vikram Juneja，Thao Nguyen，Shakchhi Joshi，Cong-Hui Yao，Haejin Yoon，Peter Sage，Martin LaFleur，Justin Trombley，Connor雅各布森（Jacobson），佐尔坦·马里加（Zoltan Maliga），史蒂芬·吉吉（Steven Gygi），彼得·索尔格（Peter Sorger）和约书亚·拉比诺维兹（Joshua Rabinowitz）。

Tip：该研究得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所和美国糖尿病与消化与肾脏疾病研究所的资助（U54-CA225088，R01CA213062，R01DK103295，P01AI56299、5F31CA224601和T32CA207021），哈佛医学院的路德维希中心，恒大免疫疾病中心，格伦医学研究基金会和美国癌症协会。