国际肝纤维化研究奠基人Scott Friedman教授:全球肝纤维化研究新进展

2020
12/17

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临床肝胆病杂志
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肝纤维化逆转的研究进展


2020年11月21日,首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏研究学会(APASL)肝病网络研讨会第4次会议,主题为“肝纤维化”,美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人、2009年美国肝病研究学会(AASLD)主席,他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。《国际肝病》特此整理报告精彩内容,供读者学习参考。

NASH是导致肝纤维化的重要病因


肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。在亚洲及西方国家和地区,肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等,其中,NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者多数为单纯肝脂肪变(NAFL),有20%为NASH,伴不同程度的肝纤维化。NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分,可用于评估NASH的疾病严重度。NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌(HCC)的风险显著增加。


对NAFLD患者随访300个月的一项研究结果表明,进展期(≥3期)肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加,其中,4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。在NASH的各个病理特征中,肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。近二十年来,在美国导致HCC的各种肝病病因中,NASH是增长最快的肝病。


肝纤维化发生机制研究进展


肝星状细胞(HSC)激活是肝纤维化的核心事件。正常肝脏的HSC位于Disse腔,紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞,处于静止状态。肝损伤时,HSC被激活,参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。


在启动阶段,肝实质细胞受到损伤,邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用,可分泌多种细胞因子,作用于HSC,使HSC激活,导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。


激活后的HSC可自分泌细胞因子,使活化得以持续,在持续(perpetuation)阶段,HSC受自分泌和旁分泌的双重调节,维持激活状态,表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。如果肝损伤消退,HSC可能由激活状态转为静止状态,或者通过凋亡等机制减少,则肝纤维化得到阻断或逆转。


细胞因子/脂肪细胞因子、先天性免疫信号、增殖和纤维发生通路、Hedgehog信号、G蛋白偶联受体(GPCRs)等一系列驱动因素可引起HSC激活,发生胆固醇刺激、内质网应激、氧化应激、视黄醇类消失和自噬等。


促纤维形成细胞具有显著的异质性,一系列非实质细胞参与了肝纤维化的发生。Ramachandran等对健康肝脏和肝硬化非实质细胞进行单细胞的转录组分析,发现增加的一种新型瘢痕相关TREM2+CD9+巨噬细胞亚群,可以促使肝纤维化的发生,还发现肝硬化中增加的新型ACKR1+和PLVAP+内皮细胞。新型瘢痕相关巨噬细胞、内皮细胞和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α+促胶原生成间充质细胞之间相互作用,促使肝纤维化的发生和进展。


肝纤维化诊断方法的研究进展


在NASH临床试验中,有创性的肝活检仍然是评估肝纤维化分期和肝损伤程度的金标准,迫切需要肝纤维化的其他诊断方法,可以作为临床试验的潜在终点,研究较多的其他诊断方法包括脂质组学、肝脏瞬时弹性成像检测、MR技术、肝静脉压力梯度(HVPG)和功能检测。


Barr等完成的一项研究表明,应用无创性的脂质组学,可以准确鉴别NAFLD和正常肝脏,并且可以准确地对NAFL和NASH进行鉴别诊断,脂质组学用于区别NAFL和NASH的受试者工作特征曲线下面积(AUC)超过0.90。肝脏分流定量检测(HepQuant SHUNT Test)通过对肝病患者的门体侧支循环分流程度进行定量评估,可以反映慢性肝病患者的肝功能储备,预测治疗转归。


NASH治疗新药研究进展


Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中的NASH治疗新药,主要针对肝脏相关的靶点,包括法尼酯X受体(FXR)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1/2、成纤维细胞生长因子(FGF)19/21、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ/δ、胰高血糖素样肽1(GLP1)及胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)、线粒体靶点(mTOT)、半胱氨酸蛋白酶(caspases)和氧化应激等靶点进行治疗。此外,还有针对炎性细胞相关靶点以及直接针对活化HSC相关靶点的治疗


肝纤维化逆转的研究进展


肝纤维化的组织学分期为F1-F4期,其中,F1-F3期肝纤维化尚无肝硬化,F4期为肝硬化。然而,肝硬化并非单一阶段,在临床上,肝硬化可以分为代偿期和失代偿期,失代偿期肝硬化患者可能发生腹水、静脉曲张出血或肝性脑病等严重并发症。


代偿期肝硬化的治疗与肝纤维化相同,然而失代偿期肝硬化则难以逆转,所以在发生失代偿期肝硬化之前,就应该积极治疗。正常肝脏的血流从门脉通过肝窦进入中央静脉,肝硬化时,随着再生结节的形成,肝窦血流发生很大变化,不同管径和流型的肝窦血管数量增加,导致肝内分流。目前尚不清楚肝硬化发展至何种程度,则难以逆转。


肝纤维化消退的顺序:慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者接受抗病毒治疗,酒精性肝病患者严格戒酒以及NAFLD患者通过控制体重等措施,可以中止慢性肝损伤;肝脏炎症消退;活化的成纤维细胞减少;基质金属蛋白酶(MMPs)增加,金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)减少,从而发生细胞外基质降解。


Agudo等研究人员制造了体内携带增强绿色荧光蛋白(eGFP)特异性CD8+ T细胞的JEDI小鼠,将这种T细胞转移到eGFP报告动物体内,可用于杀死表达eGFP的细胞,选择性耗竭所期望的细胞类型。研究表明,注射JEDI小鼠T细胞10天后,几乎可以100%消除表达eGFP的HSC。


小结:


Friedman教授总结指出,在对NASH的理解和治疗方面,我们正处于“起步阶段的末尾”,也就是说,目前已经明确了NASH的发病机制和未满足的需求,明年(2021年)有望批准第一种治疗药物。


在NASH发病机制方面的最新研究进展包括:①微生物组(microbiome)的重要性;②基于单细胞测序技术,研究促纤维形成细胞的异质性;③通过遗传学和动物模型研究,确定了潜在的脂毒性驱动因素;④IL-11作为治疗靶点的相关研究。对NASH的诊断,尽可能不再依赖肝活检,但是尚需加快相关研究!新的抗纤维化治疗正迈向临床实际。

  

来源:《国际肝病》编辑部

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
肝纤维化,慢性肝病,肝硬化,代偿期,细胞,肝脏

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