Cell子刊:闫博/艾有为等揭示铁死亡的生化机理

2020
12/17

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细胞铁死亡在细胞内GPX4、FSP1、xCT、GCH1等抗氧化系统被药物学或者遗传学手段抑制时发生。


撰文 | xdWang


铁死亡(Ferroptosis)是一种铁离子催化的坏死性细胞死亡。其特征是当细胞内还原系统失活后细胞膜或细胞器膜上含不饱和脂肪酸长链的磷脂分子被过氧化破坏,造成细胞膜破裂。这种细胞死亡形式被美国科学家Stockwell于2012年命名为铁死亡


细胞铁死亡在细胞内GPX4、FSP1、xCT、GCH1等抗氧化系统被药物学或者遗传学手段抑制时发生。GPX4(谷胱甘肽过氧化酶4)以GSH(谷胱甘肽)为还原剂,催化脂质过氧化物还原成对应的醇,从而保护细胞免受脂质过氧化损伤。FSP1(铁死亡抑制蛋白1)催化CoQ10转化成ubiquinol,后者是亲脂的抗氧化剂,能够中和脂质过氧化物。


xCT是cystine-glumate antiporter(胱氨酸-谷氨酸-逆转运蛋白)的功能亚基,抑制其功能减少cystine转入,导致细胞中cysteine缺乏,造成GSH和CoQ10的减少从而削弱细胞的抗氧化功能。GCH1(GTP依赖的环水解酶1)通过合成亲脂的,具有抗氧化能力的生物蝶呤,增强细胞膜抵抗氧化损伤的能力,也能保护细胞免受铁死亡。


虽然大量的研究对细胞还原系统(抗氧化系统)进行了报导,但是对造成细胞铁死亡的脂质过氧化过程中的氧化系统知之甚少,甚至争议不断。


2020年12月14日,北京生命科学研究所王晓东实验室的博士后艾有为张志远实验室的博士后闫博等合作,在 Molecular Cell 在线发表了题为:Membrane Damage During Ferroptosis is Caused by Oxidation of Phospholipids Catalyzed by the Oxidoreductases POR and CYB5R1 的研究论文,对造成细胞铁死亡的脂质过氧化过程进行了详细的解析。



他们发现促使细胞铁死亡的酶为位于内质网上的氧化还原酶POR和CYB5R1。这些氧化还原酶正常情况下将来源于NAD(P)H的电子传递给下游CYP450等蛋白。但在这个电子传递的过程中,“意外”地将部分电子传递给了溶液中的氧气。氧气接受电子后转化成过氧化氢H2O2,H2O2在铁离子的存在下发生芬顿反应形成羟基自由基,活跃的羟基自由基剥夺不饱和脂肪酸长链双键间的氢原子,造成了脂质过氧化过程。他们用表达纯化的POR和CYB5R1酶,催化含不饱和脂肪酸长链磷脂的脂质过氧化,造成脂质体膜的氧化破损和泄漏,因此清晰的揭示了铁死亡过程中细胞膜氧化损伤的生化机理。



该研究起源于一个针对蛋白质二硫键异构酶(PDI)小分子抑制剂筛选的课题。在分析过程中发现一个PDI小分子抑制剂PACMA31可以以不依赖PDI的方式诱导细胞铁死亡,进一步通过靶标鉴定发现PACMA31通过结合GPX4来诱导铁死亡。然后通过全基因组的CRISPR-Cas9筛选和一个小规模的RNAi筛选,发现当敲除细胞内氧化还原酶POR时,铁死亡激活剂诱导的细胞死亡被显著抑制,在敲除POR的基础上再敲低CYB5R1,细胞死亡被进一步抑制。说明这两个位于内质网的氧化还原酶对细胞铁死亡是必需的。然后通过一系列生物化学实验,阐明了细胞铁死亡的生化机理。完美解释了铁离子在此过程的必要性和细胞需要GPX4等抗氧化系统不断起作用的原因。


实验发现铁死亡过程中的细胞膜破损与已知的坏死性凋亡(Necroptosis)和细胞焦亡(Pyroptosis)不一样。后者完全依赖于膜穿孔蛋白(MLKL和Gasdermins)在细胞膜上打孔。铁死亡过程中的膜破损是由氧化还原酶介导的脂质过氧化而造成的。细胞坏死性凋亡和细胞焦亡的分子机理分别在2014年和2016年在北京生命科学研究所王晓东实验室和邵峰实验室发现。

 

该研究的主要作者有张志远实验室闫博博士,王晓东实验室艾有为博士,论文其他作者包括邵峰实验室孙琦博士,代谢中心马燕博士和曹杨,还有蔡涛实验室王家文博士等。该论文也是王晓东实验室今年在继细胞凋亡(Nature Communications, Ai et.al.)和凋亡性坏死(Elife, Li and Ai et.al.)后,在铁死亡领域的一项研究。


论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.024

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关键词:
GPX4,铁离子,POR,细胞膜,机理,脂质,蛋白

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