【梳理】用于肿瘤&罕见病治疗的mRNA药物有哪些?

2020
12/16

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凯莱英药闻
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2020年以一个RNA病毒开篇,以一款mRNA疫苗收场,至少从临床试验结果来看,mRNA疫苗在新冠病毒预防方面首次登场便大放异彩,因此有人将今年定义为mRNA技术的元年。mRNA药物开发过程中的主要技术门槛在于稳定性和递送,如果相关难点能够得以解决,再加上mRNA能够合成任意一种蛋白质的潜力,除用于预防传染病外,其也可作为蛋白质补充或替代疗法治疗其他疾病;另外,由于癌症基因测序和抗原表位发现等技术的发展,mRNA也可针对肿瘤患者进行个性化治疗。因此,mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力。

肿瘤治疗

mRNA肿瘤疫苗可分为两类,包括基于树突状细胞(DC)给药的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。DC疫苗通过体外转录获得mRNA,转染至DC后,mRNA在细胞质中翻译形成抗原从而激活DC,将激活的DC注入人体以激发免疫系统应答,达到杀死肿瘤细胞的目的。直接注射的mRNA疫苗则是以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)作为佐剂,将编码相关抗原的mRNA注射入患者体内,从而刺激机体产生抗体,抑制肿瘤细胞生长。目前在mRNA肿瘤疫苗开发领域进展较快的企业主要是Moderna、BioNTech和CureVac。

治疗肿瘤mRNA药物中后期管线

BNT-112

BNT-112是一款基于mRNA的肿瘤疫苗,由5个表达肿瘤相关抗原(RBL038、RBL039、RBL-040、RBL-041和RBL-045)的RNA组成。使用FixVAC平台的脂质体技术,通过静脉内给药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。BNT-112与cemiplimab和/或醋酸戈舍瑞林联用的I/II期临床试验于2019年7月启动。

BNT-113

BNT-113由BioNTech和安斯泰来子公司Ganymed开发。BNT-113是一款使用脂质体包裹的mRNA疫苗,编码HPV-16衍生的E6和E7修饰序列,针对HPV16+癌症,包括头和颈部鳞状细胞癌、子宫颈癌、阴茎肿瘤、肛门肿瘤、转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、口腔肿瘤、咽部肿瘤和喉头肿瘤。2018年4月启动了I/II期临床研究,后计划于2020年下半年开展针对HPV+头颈癌的II期临床试验,以及BNT-113联合Keytruda治疗不可切除的复发或转移性HPV16+头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验。

RG-6180

RG-6180由基因泰克和BioNTech联合研发,使用了BioNTech的IVACMUTANOME平台。RG-6180是一款基于mRNA的个性化癌症疫苗,编码患者肿瘤中特定的肿瘤新抗原,用于静脉内给药治疗实体瘤,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌和结直肠癌。2017年10月,开展了RG-6180单药或与阿特珠单抗联合用于局部晚期或转移性实体瘤(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、肾癌和头颈癌)的Ia/Ib期临床,评估RG-6180的安全性和药代动力学。今年公布的数据显示,大多数不良事件(AE)为1-2级,最常见的是输注相关反应、细胞因子释放综合征、疲劳、恶心和腹泻,发生在≥15%的患者中。总缓解率为8%,1名患者实现完全缓解,49%的患者达到疾病稳定。2019年1月,RG-6180联合帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗的II期临床试验启动。2020年又先后开展了治疗2-3期NSCLC以及针对大肠癌患者的II期临床试验。

mRNA-2416

mRNA-2416是一款脂质纳米颗粒包裹的编码人OX40配体的mRNA,采用了Moderna专有的基于脂质的递送系统,用于治疗癌症,包括复发/难治性恶性实体瘤、淋巴瘤和卵巢癌。2017年8月,针对复发/难治性恶性实体瘤或淋巴瘤患者启动了I/II期临床试验。根据2018年11月公布的数据,药物相关不良事件严重程度至少为3级,并有两例严重不良事件,初步分析表明治疗后肿瘤和免疫细胞中OX40L蛋白表达增加。后向FDA申请修改临床试验方案,在I期临床研究中加入治疗晚期卵巢癌的mRNA-2416单药II期队列以及mRNA-2416联合durvalumab的II期扩展队列。今年公布的进一步数据中未报告mRNA-2416相关的4/5级不良事件。14例患者疾病稳定(SD),其中6例SD≥14周,15例患者疾病进展。

mRNA-4157

mRNA-4157由Moderna和默沙东合作开发,使用了Moderna的mRNA疫苗技术。mRNA-4157是一款基于mRNA的个性化疫苗,用于治疗癌症,包括皮肤黑色素瘤。1期临床试验评估了mRNA-4157单药在已切除实体瘤或联合Keytruda在不可切除实体瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。去年公布的结果显示,单药治疗组中共有11名患者保持75周无疾病状态;联合治疗组的20名患者中,完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的数量分别为1、5、6和8。后对试验方案进行了修改,增加了17名对PD-1抑制剂耐药的患者队列。根据上个月公布的中期数据,10名HPV-头颈部鳞状细胞癌(HPV- HNSCC)和17名微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC)患者中,肿瘤体积缩小只出现在HPV- HNSCC患者中,未在MSS-CRC患者中发生。在HPV- HNSCC组中,总缓解率(ORR)为50%(5/10),2名患者实现完全缓解(CR),3名患者为部分缓解(PR),中位无进展生存期(mPFS)为9.8个月,疾病控制率(DCR)为90%(9/10)。在未接受过免疫检查点抑制剂治疗的HPV- HNSCC和MSS-CRC患者中,完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者数量分别为2和0、3和0、4和1以及1和16。

NCI-4650

NCI-4650由Moderna与美国国家癌症研究所合作开发,使用了Moderna的mRNA疫苗技术。NCI-4650是一款基于mRNA的个性化疫苗,针对个体患者肿瘤细胞表达的新抗原,用于治疗转移性癌症,包括黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖道癌症。在转移性黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖系统癌症患者中开展的I/II期临床试验中,根据已公布的数据,疫苗主链中17.5%的突变序列可在接种后针对突变肽诱导T细胞应答;mRNA-4650在所有剂量水平上都显示出较好安全性,未报道剂量限制性毒性(DLT)或药物相关严重不良事件。

CV-8102

CV-8102是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂,使用CureVac的RNAdjuvant技术开发,用于治疗癌症和传染病。2017年9月,开展了I期临床研究,评估CV-8102单药或与PD-1疗法联合用于晚期黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或腺样囊性癌患者。已公布数据显示出一定疗效;安全性方面,在50例晚期实体瘤患者中,单独使用CV-8102或与PD-1药物联用安全且耐受性良好,发生于≥10%患者中的不良事件为发热、疲劳、畏寒、头痛和注射部位疼痛。

BI-1361849

勃林格殷格翰获得授权并与CureVac和Unilfarma合作开发BI-1361849。这是一款基于RNActive技术平台的皮内注射疫苗,包含编码6种肿瘤相关抗原(NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-C1、survivin、5T4和MUC1)的修饰mRNA,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。Ib期临床研究评估了BI-1361849联合局部放疗对IV期NSCLC患者的有效性和安全性(n=26)。最常报告的不良事件(AE)为轻中度注射部位反应和流感样症状,无严重不良事件。完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者数量分别为0、1、12和12。中位无进展生存期和中位总生存期分别为2.9和14个月。总体而言,联合低剂量放疗和标准维持疗法治疗IV期NSCLC,BI-1361849具有良好的耐受性和免疫原性。2017年12月,在美国启动了BI-1361849与durvalumab和tremelimumab联用治疗NSCLC的I/II期临床试验。

mRNAbased immunotherapies

由eTheRNA利用其专有的TriMix技术开发,该公司成立于2013年,是一家比利时生物技术公司,依托专有的mRNA TriMix平台开发免疫疗法以治疗癌症和传染病。这款基于mRNA的免疫疗法包含编码caTLR4、CD40L和CD70蛋白的3种mRNA,其协同工作以最佳方式激活树突状细胞,用于治疗乳腺癌。I/II期试验在三阴性乳腺癌患者中展开。

罕见病治疗

在罕见病治疗领域,进展较快的mRNA药物包括Moderna治疗甲基丙二酸血症(MMA)的mRNA-3704和Translate Bio治疗囊性纤维化(CF)的MRT-5005,已进入2期临床阶段。

治疗罕见病mRNA药物中后期管线

mRNA-3704

mRNA-3704是一款包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中编码人甲基丙二酰辅酶A突变酶(MUT)的mRNA疗法,由Moderna利用其N2GL专有制剂技术开发,可使肝脏细胞产生hMUT酶,通过静脉给药治疗甲基丙二酸血症(MMA)。2019年5月,在MMA患者中启动了I/II期临床试验,后对方案设计进行了调整,以加速该药的临床开发。

MRT-5005

Translate Bio成立于2011年,致力于将mRNA转化为治疗性药物。该公司于2016年收购了Shire的MRTTM平台,并利用其开发mRNA疗法候选药物。MRT-5005旨在将编码正常功能的囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)蛋白的mRNA通过雾化递送至肺部,用于治疗囊性纤维化(CF)。2018年5月,开展了I/II期临床研究,作为单剂量和多剂量爬坡实验评估MRT-5005用于成人CF患者的安全性和耐受性。2019年7月,公布了12位患者单剂量爬坡试验的中期数据。数据表明,单次给药之后(主要是中等剂量),观察到ppFEV1(一秒钟内的预测强制呼气量百分比)显著增加,而安慰剂组和8 mg剂量组的患者ppFEV1则没有明显改善。给药后的8天内,16 mg剂量组的3名患者和24 mg剂量组的1名患者ppFEV1水平较基线平均最大增幅分别为15.7%和21.4%。低、中等剂量水平下该药耐受性良好。

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关键词:
mRNA,黑色素瘤,罕见病,肿瘤,疾病,剂量

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