50%的遗传性乳腺癌有这个突变！“救命”指南还不快收藏

相信很多患者都发现了，靶向药物与靶标之间是类似“钥匙”和“锁”的关系。通常情况下，一把钥匙对应且只对应一把同名的锁，比如EGFR抑制剂治疗EGFR突变阳性的患者、HER2抑制剂治疗HER2突变阳性的患者。

但有一种“抑制剂”药物却打破了这个规律，成了众多靶向药物当中的“特例”——这就是PARP抑制剂，主要用于治疗BRCA基因突变阳性的患者。“PARP”和“BRCA”这两个靶标怎么看都不太一样。

为何PARP抑制剂有这样的特殊之处？PARP抑制剂治疗BRCA突变患者疗效如何？本次，小汇就来和大家一起聊一聊BRCA突变和它的“克星”PARP抑制剂。

关键词：DNA修复，抑癌基因，非伴性遗传

可能导致的癌症：乳腺癌，卵巢癌，直肠癌，胰腺癌，前列腺癌等

乳腺癌易感蛋白（BRCA）基因属于一种抑癌基因，也被称为看护基因，其编码合成的对应蛋白质有修复DNA的功能。一旦此类基因发生突变，其修复DNA的功能丧失，细胞癌变的风险就会增加。

虽然名字叫“乳腺癌易感蛋白”基因，但BRCA基因突变可能导致的癌症种类远不止乳腺癌，这一基因突变同样可以导致结卵巢癌、直肠癌、胰腺癌和前列腺癌等癌症的风险增加。

BRCA基因分为BRCA1与BRCA2，两者并不相关，但都可参与帮助修复受损DNA的过程，或在无法修复DNA的情况下破坏细胞。它们参与染色体损伤的修复，在DNA双链断裂的无错修复中起重要作用。

BRCA基因突变是一类可以通过遗传的方式传递给后代的突变类型，不论性别的子女都可能从父母处继承此突变型。具有BRCA1或BRCA2有害突变的女性，发生乳腺癌的风险约为健康女性的5倍，发生卵巢癌的风险约为健康女性的10~30倍。一些研究认为，存在BRCA1有害突变的女性，发生乳腺癌或卵巢癌的风险比存在BRCA2有害突变的女性更高。

尽管男性罹患乳腺癌的风险很低，但携带了BRCA基因突变的男性发生乳腺癌的风险仍然高于健康男性，并同样能够将这一突变型遗传给自己的子女。

当然，BRCA突变并非导致这些癌症的唯一原因。在女性乳腺癌患者中，仅有约5%~10%归因于BRCA1或BRCA2突变。流行病学研究认为，BRCA1/2突变的患者同时存在HER2突变的概率更低，BRCA1突变阳性患者的CK5/6突变和EGFR突变概率更高，激素受体阳性率更低，多为三阴性乳腺癌。但由于乳腺癌患者基数庞大，且BRCA突变可能导致的癌种很多，及其不伴性遗传的特点，BRCA突变仍然是威胁人类健康、尤其是女性健康的重要原因。

关键词：DNA修复，细胞程序性凋亡

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）指一类蛋白质，由17个成员组成，分别具有不同的结构和功能，涉及许多细胞过程，包括DNA修复、基因组稳定和调控细胞程序性死亡过程。

PARP可以在受到损伤、尤其是DNA损伤的细胞中被激活，消耗细胞中的ATP（腺嘌呤核苷三磷酸，可以为细胞生理活动提供能量）修复受损的DNA，细胞中的ATP耗尽可能导致细胞裂解或死亡（坏死）。同时，PARP还能够通过产生PAR来诱导程序性的细胞死亡，是细胞凋亡的重要途径之一。

关于PARP还有一些非常有趣的研究。针对13种哺乳动物的研究认为，PARP的活性与该物种的最大寿命有关，很可能有助于延长哺乳动物的寿命。其中寿命最长的物种（人类）和寿命最短的物种（大鼠）的PARP活性差了5倍，人类PARP-1的自我修复能力（specific automodification）是大鼠的2倍。寿命达到100岁以上的人类血液样本中淋巴母细胞系具有比年轻个体（20~70岁）更高的PARP活性。

在一个正常（或者不正常的）细胞周期中，细胞的DNA很可能被破坏了数千次。如果不能及时有效地修复这种破坏，细胞很可能会因此而死亡。

PARP与BRCA共同调控细胞的DNA修复过程。通常情况下，细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复（BER）和同源重组修复（HRR）。

PARP与细胞碱基切除修复过程相关，在这一过程中PARP蛋白会与DNA损伤位点结合。使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。

BRCA（BRCA1、BRCA2和PALB2）与细胞同源重组修复过程相关，发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。因此，对发生了BRCA突变的癌细胞使用PARP抑制剂，能够导致癌细胞发生“合成致死”，杀灭癌细胞。

简单来说，这是一种通过PARP抑制剂斩断癌细胞的“退路”，迫使它踏入另一条走不通的“死路”中，最终达成将其杀灭的目的的治疗方式。这种方式就如同三十六计当中“围魏救赵”这一计，以逆向思维的方式，以表面来看舍近求远的方式，绕开问题的表面现象，从本源着手解决肿瘤、一招制胜，可以说是精彩至极。

由于这样的特点，PARP抑制剂成为了BRCA突变型肿瘤当之无愧的“克星”。

近期，一些研究也证实，氧气含量更低的细胞（例如正在快速生长的癌细胞）对于PARP抑制剂更加敏感。

目前，已经有多款PARP抑制剂获批上市，用于治疗包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌在内的多个癌种。

适应症：

既往接受过三线以上化疗的BRCA突变阳性晚期卵巢癌；

铂类药物治疗缓解后又复发的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的二线维持治疗；

复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者；

BRCA突变阳性或疑似阳性、HER2阴性，曾接受过化疗的转移性乳腺癌患者；

BRCA突变阳性胰腺癌患者一线含铂化疗后的维持治疗。

奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂药物，于2014年首次获批，用于治疗BRCA突变阳性的乳腺癌患者、胰腺癌患者。奥拉帕利治疗乳腺癌患者，中位无进展生存期7.0个月、客观缓解率达到52%，显著超过化疗组患者的4.2个月和23%；此外，奥拉帕利治疗患者的完全缓解率达到7.8%，而化疗组仅为1.5%。

奥拉帕利治疗胰腺癌，中位无进展生存期7.4个月，与安慰剂组患者的3.8个月相比几乎翻倍；此外，奥拉帕利治疗的整体缓解率达到23%，显著超过安慰剂组的12%。

适应症：

铂类化疗敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，不论患者PARP状态如何。

尼拉帕利首次于2017年获得FDA批准上市。在针对553例患者的试验中，BRCA突变阳性或疑似阳性的患者，接受尼拉帕利治疗的无进展生存期为21.0个月，接受安慰剂治疗的无进展生存期为5.5个月；BRCA突变阴性的患者，接受尼拉帕利治疗的无进展生存期为9.3个月，接受安慰剂治疗的无进展生存期为3.9个月。

适应症：

BRCA突变阳性或疑似阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

他拉唑帕利首次于2018年获得FDA批准上市。在Ⅲ期EMBRACA试验中，他拉唑帕利治疗的中位无进展生存期为8.6个月，显著超过化疗组的5.6个月，并且在所有患者亚组中均可观察到获益。此外，试验还发现该药物可以显著延迟在QOL评分中出现具有临床意义的恶化时间，即可以延缓患者病情的恶化，对于控制病情有明显益处。

适应症：

经过两线或以上化疗的BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌；

对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

既往接受过雄激素受体靶向疗法和紫杉烷类化疗的BRCA突变阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。

鲁卡帕利为首款靶向BRCA阳性前列腺癌的PARP抑制剂药物，也是全球首款用于卵巢癌三线治疗的PARP抑制剂，于今年上市。该批准基于TRITON2研究的结果，中位随访13.1个月，结果显示，在mCRPC和BRCA1/2突变的患者中，客观缓解率为43.9%，PSA应答率为52.0%；60%的患者缓解持续时间≥24周。