郭宁教授：《超高危ASCVD患者血脂管理共识》ACS血脂管理

作者：郭宁  

西安交通大学第一附属医院

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南中已定义为“极高危”，但ASCVD患者主要不良心血管事件（MACE）的再发风险存在差异。2018年美国心血管病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）发表了胆固醇临床实践管理指南，将ASCVD患者的风险进一步细分为极高风险和非极高风险患者，并进行不同的治疗推荐。

鉴于中国人群与欧美人群对于降脂治疗方案响应的差异，2020年4月，由中华医学会心血管病学分会（CSC）动脉粥样硬化与冠心病学组和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定的《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（以下简称《共识》）正式发布，通过对ASCVD危险分层提出进一步的建议和标准，找出超高危ASCVD患者，并推荐相应的降脂治疗方案，从而更加明确地指导我国ASCVD的二级预防。

本文将对《共识》要点进行简要梳理与解读，与大家共同讨论我国急性冠脉综合征（ACS）患者，尤其是超高危ASCVD患者管理的现状与未来。

全面评估ASCVD患者风险，亟需对超高危ASCVD进行识别

既往研究显示，不同ASCVD患者再发心血管事件的风险差异较大，临床表现明显的血管性疾病患者，再发血管事件的风险可能会有所不同，因此需要进一步对ASCVD患者风险进行分层。2018 AHA/ACC指南从ASCVD中分离出“极高风险ASCVD”，定义为“既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素”。

基于亚洲及中国人群的临床血脂管理经验，并参考2018年AHA/ACC指南，《共识》采用严重事件+高风险因素模式，对超高危ASCVD患者作出了明确定义，即“发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者”为超高危ASCVD患者。其中，严重ASCVD事件包括近期发生ACS、MI病史、缺血性卒中病史等，高风险因素包括多血管床病变、早发冠心病、家族性高胆固醇血症或基线LDL-C>4.9 mmol/L等等。

图1 《共识》对超高危ASCVD明确定义

多项研究显示，我国ACS患者仍然面临着较大的心血管事件复发和死亡风险。EPICOR Asia研究显示，ACS患者出院后1年总冠状动脉事件发生率为12.5%，2年内死亡率为5.2%。所纳入的8214例中国患者中，STEMI、NSTEMI和UA患者出院后2年死亡累积发生率分别高达5%、6.2%和3.3%。FOURIER研究二次分析结果显示，近期MI患者的心血管事件风险较远期MI患者显著增加（主要终点发生率：17.2% vs 14.4%）。这些数据都在强调，对超高危ASCVD患者的精准识别和特殊降脂管理势在必行。

降脂目标值持续降低，超高危ASCVD患者治疗现状仍待提高

LDL-C是降脂治疗的首要干预靶点。对既往孟德尔自然随机研究、前瞻性队列研究以及降胆固醇治疗的随机对照研究的荟萃分析显示，LDL-C的降低程度与心血管风险的降低呈正比。更低的LDL-C对于降低心血管风险、提升患者获益意义重大。

鉴于越来越多证据支持“LDL-C低一些更好”，国际指南亦对LDL-C目标值的设定日趋严格。《共识》在评估2017年以后的国际各类指南和共识后建议，超高危ASCVD患者LDL-C目标值应<1.4 mmol/L且降幅≥50%。对于2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL-C降至1.0 mmol/L以下且较基线降幅超过50%以上。

尽管降脂标准逐步收紧，但我国ACS患者的LDL-C达标率仍然较低，存在较大的未满足的临床需求。DYSIS II ACS China研究显示，我国ACS患者主要使用中等强度他汀治疗，降脂治疗模式90%左右为他汀单药治疗。患者入院时平均LDL-C达标率仅为17.1％，6个月后达标率为41.2％。研究者认为，高强度他汀使用不足、联合治疗的使用比例极低（入院时和6个月随访时联合依折麦布治疗的比例分别为1％和9％）可能是造成我国ACS患者达标率低的原因。一项多中心横断面研究共纳入1994例过去4-40周发生ACS且接受他汀治疗>2周的患者，旨在描述近期发生ACS事件且接受降脂药物治疗但血脂未达标的中国患者的特征。结果显示，即使接受高强度/最大耐受剂量他汀治疗，我国仍仅有36.2%的ACS患者的LDL-C达标（＜70 mg/dL）。

总之，我国ACS患者LDL-C达标率堪忧，提升降脂管理水平任重道远。

PCSK9抑制剂广受关注，在超高危ASCVD患者治疗中大有可为

《共识》推荐的降脂治疗方案包括他汀类药物、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂等单药或联合治疗。高强度他汀在降低心血管事件风险及安全性方面似乎存在人种差异。在既往多项大型RCT如MIRACL研究、PROVE IT研究中，中长期强化他汀治疗显示出可显著降低心血管事件风险。然而在针对中国人群的多项研究中，高强度他汀治疗的应用目前尚存在争议。CHILLAS研究显示，与中等强度他汀相比，高强度他汀并未带来心血管获益。HPS2-THRIVE研究显示，使用同等剂量他汀，中国人群不良反应发生率高于欧美。

有鉴于此，《共识》首次提出了中国超高危ASCVD患者的血脂管理路径，明确了非他汀类药物治疗的启动时机，对于预计他汀类药物联合依折麦布治疗不达标（预计不能达到LDL-C＜1.4 mmol/L 且较基线降幅≥50%）的患者，建议他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。《共识》还强调，对于不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗方案的选择，需依据患者的基线LDL-C水平及拟选择降脂方案的预计降低幅度，选择个体化的降脂治疗方案。

PCSK9抑制剂依洛尤单抗作为一种新型降脂药，在我国上市两年来，以其安全高效的降脂效果、显著减少心血管复发风险等优势受到广大医患以及相关指南共识的关注。其中，首项将PCSK9抑制剂用于ACS患者急性期（1-3天）的研究EVOPACS研究显示，ACS患者接受依洛尤单抗治疗8周，LDL-C水平较基线降低77.1%，LDL-C达标率提高到90.1%。

图2  EVOPACS研究结果

上文提及的FOURIER研究结果显示，依洛尤单抗可使LDL-C进一步降低59%，且降脂效果长期维持。在近期（≤12个月）MI患者中，依洛尤单抗较安慰剂显著降低主要终点事件相对风险达19%。

图3 FOURIER研究结果

安全性方面，依洛尤单抗的总体安全性及耐受性良好。依洛尤单抗组中未检测到中和抗体产生，疗效确切。二次分析结果显示，即使将LDL-C降至＜0.5 mmol/L仍未增加不良事件发生率。EBBINGHAUS研究评估了FOURIER研究中1974例患者的中枢神经系统紊乱和认知功能状态，结果显示，未发现LDL-C水平与神经认知功能之间存在相关性。

图4 FOURIER研究二次分析结果

一项共纳入33项RCT（21项他汀，12项PCSK9抑制剂）研究、覆盖163688例非糖尿病患者的荟萃分析结果显示，PCSK9抑制剂治疗未增加新发糖尿病风险，提示新发糖尿病风险的增加可能来自他汀类药物本身，而非LDL-C水平的降低。

结 语

ASCVD患者的主要心血管不良事件再发风险不尽相同，对于超高危ASCVD患者，他汀类药物联合非他汀类药物可能是未来降脂治疗的重要方案。PCSK9抑制剂等非他汀类药物显示出显著的降脂疗效以及预防心血管疾病相关事件风险的有益作用，为中国医生提供了更多的疾病管理新手段。希望未来能有更多非他汀类药物应用的中国数据，以进一步夯实其在中国人群心血管疾病防控中的相关证据并支持其在临床的推广应用。

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专家简介

郭宁 教授

西安交通大学第一附属医院心血管内科副主任

主任医师、教授、医学博士、研究生导师

美国哥伦比亚大学医学中心访问学者

美国心脏病学院(FACC)及欧洲心脏病学会(FESC)专家会员

卫健委冠心病介入培训导师

中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学学组委员

中国医师协会重症医学医师分会心脏重症专家委员会委员

中国医师协会心血管内科医师分会联络与国际交流工作委员会委员

中国医疗器械行业协会心脑疾病介入治疗产业分会理事

中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常务委员

陕西省医学会心血管内科分会委员兼秘书

Circulation中文版、European Heart Journal Cardiovascular Imaging中文版、ESC Cardiovascular中文版及Cardiology Plus杂志编委