脑动脉瘤患者抽烟会增加动脉瘤破裂风险吗?

2020
12/14

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INC国际神经科学
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吸烟是颅内动脉瘤破裂的独立危险因素,目前吸烟者的破裂风险是非吸烟者的三倍。

  脑动脉瘤患者抽烟会增加动脉瘤破裂风险吗?未破裂的颅内动脉瘤很常见,1-5%的人可能有未破裂的颅内动脉瘤。一尽管在治疗方面取得了进展,动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血仍然有很高的发病率和死亡率。烟草含有7000多种不同的化学物质,包括尼古丁,烟草产品的使用与各种心脑血管疾病有关。吸烟是颅内动脉瘤破裂的独立危险因素,目前吸烟者的破裂风险是非吸烟者的三倍。



  脑动脉瘤患者抽烟会增加动脉瘤破裂风险吗?

  烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是烟碱的生物靶标,通过乙酰胆碱介导天然化学信号。nAChRs是神经递质门控离子通道cys环家族的不同成员。在哺乳动物中,nAChRs由十六个遗传上不同的跨膜蛋白亚单位的不同组合组成。每个nAChR亚型由其亚单位组合定义,这些亚型的亚型根据亚单位比例和排列进一步区分。

  每种nAChR亚型或亚型在细胞类型、器官和器官区域,甚至亚细胞中有独特的分布,以及其自身的药理学特征和对尼古丁和乙酰胆碱的反应性和敏感性。血管细胞包括内皮细胞和平滑肌细胞表达含α7亚单位(α7*-nAChR)的烟碱乙酰胆碱受体。尼古丁与血管细胞上的α7*-nAChR的相互作用促进炎症和血管生成,对颅内动脉瘤的发展、生长和破裂很重要的生物学过程。我们假设尼古丁通过激活血管壁中的α7*-nAChR参与颅内动脉瘤的病理生理学。因此,在这项研究中,使用小鼠颅内动脉瘤模型,我们研究了尼古丁暴露对动脉瘤破裂的潜在作用以及α7*-nAChR的作用。此外,利用细胞类型特异性nAChR α7亚单位敲除小鼠,我们确定了尼古丁对动脉瘤破裂影响的细胞类型。

  流行病学研究一再表明,吸烟与动脉瘤破裂(即动脉瘤性蛛网膜下腔出血)之间存在正相关。然而,潜在的机制还没有被很好地理解,尼古丁本身相对于烟草和香烟烟雾的其他成分所起的具体作用也没有被很好地理解。我们的数据表明,尼古丁单独暴露会增加小鼠模型中动脉瘤破裂的发生率,这是通过激活血管平滑肌细胞α7*-nAChR发生的。这些观察结果得到了研究的支持,研究表明α7 *-NaChR-选择性拮抗或nAChR α7亚单位的整体敲除可消除尼古丁暴露对动脉瘤破裂的有害影响。此外,对血管平滑肌细胞有特异性的α7 KO,但在炎症细胞如巨噬细胞和粒细胞中没有,消除了尼古丁对动脉瘤破裂的促进作用。

  虽然刺激巨噬细胞和淋巴细胞的α7*-nAChR发挥抗炎作用,血管细胞α7*-nAChR已被证明介导VSMC增殖、血管生成和血管炎症。已经在细胞培养环境中广泛研究了α7nAChRs在血管平滑肌细胞中的作用。尼古丁刺激α7*-nAChR可直接增加体外血管平滑肌细胞的迁移和增殖。此外,尼古丁与7*-nAChR的相互作用可能通过释放细胞因子间接影响血管和炎症细胞的迁移和增殖。7*-nAChR介导尼古丁诱导血管细胞产生和释放血管生成生长因子,包括PDGF-BB和血管内皮生长因子。PDGF-BB和血管内皮生长因子在引起平滑肌细胞增殖和持续血管生成的同时,促进炎症细胞引诱剂向血管壁的释放。27据报道,人类破裂动脉瘤中血管内皮生长因子和VEGF脑血流蛋白的表达高于未破裂动脉瘤。炎性细胞分泌的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1等炎性细胞因子刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞释放生长因子。在我们的研究中,尼古丁治疗通过7 * NaChR增加了血管内皮生长因子、PDGF B和炎症细胞因子的表达。人类和动物研究表明,持续的炎症和血管生成在颅内动脉瘤的生长和破裂中起着关键作用。尼古丁可能通过激活7*-nAChR直接和间接引起过度的血管重塑和炎症,从而促进动脉瘤破裂。

  有趣的是,在我们的模型中,尼古丁降低了TGF-β的基因水平,但α7 *-氯化钠拮抗剂确实阻止了尼古丁的这种作用。其他nAChR亚型,如α9*-或α4β2-nAChR可能会调节TGF-β信号。由于TGF-β可以防止病理性血管重塑,尼古丁对TGF-β的非α7*-nAChR依赖性下调可进一步破坏血管壁的稳定性,促进颅内动脉瘤的破裂。

  在这项研究中,我们没有发现尼古丁对动脉瘤形成的发生率有显著影响。在这个模型中,动脉瘤形成被诱导,而动脉瘤破裂自发发生。当使用17.5毫单位的弹性蛋白酶时,该模型中对照小鼠的动脉瘤形成的发生率已经高达70%,因此可能难以可靠地检测到尼古丁处理小鼠中动脉瘤发生率的进一步增加。此外,可能需要长期接触尼古丁才能促进动脉瘤的形成。或者,动脉瘤形成的机制可能不同于动脉瘤破裂的机制。颅内动脉瘤的形成和破裂可能需要不同剂量的尼古丁或暴露时间。

  不同的nAChR亚型可能有相反的效果。例如,据报道,抑制或敲除α1*-nAChR可减少主动脉斑块的形成。据报道,α4β2-nAChR在体外具有抗炎作用。虽然其他nAChR亚型可能对颅内动脉瘤病理生理学的不同方面有所贡献,但我们的数据表明α7*-nAChR在介导尼古丁作用的血管平滑肌细胞中起着关键作用。使用其他nAChR亚型特异性敲除小鼠或抑制剂的进一步研究将阐明其他NaChR在颅内动脉瘤病理生理学中的作用。

  不同剂量的尼古丁可导致氯化钠功能的激活或脱敏,并且在不同氯化钠亚型的不同浓度范围内如此。这项研究中使用的尼古丁剂量接近以前报告的重度吸烟者的水平。该剂量已被广泛用于研究尼古丁在各种动物模型中的有害作用。然而,未来的研究可以调查低剂量尼古丁作为二手烟是否影响颅内动脉瘤破裂。

  最后,作为研究尼古丁和α7*-nAChR在颅内动脉瘤病理生理学中的作用的第一步,我们在这项研究中只使用了雄性小鼠。我们以前的研究表明,去卵巢雌性小鼠的动脉瘤形成和破裂率高于雄性小鼠和假去卵巢雌性小鼠,表明雌激素对颅内动脉瘤形成和破裂的保护作用。在雄性、未去卵巢雌性和去卵巢雌性小鼠中,动脉瘤形成和动脉瘤破裂发生率的基线差异使得这些组的包含和比较将使实验设计更加复杂和高度膨胀。虽然这项概念验证研究始于使用雄性动物的实验,但性别差异和性激素的作用应该在未来的研究中仔细检查。

  

  结论


  这项使用小鼠颅内动脉瘤模型的研究表明,尼古丁暴露通过对血管平滑肌细胞的α7*-nAChR的作用以及通过促进持续血管生成和炎症而增加动脉瘤破裂。α7*-nAChR可作为预防颅内动脉瘤破裂的潜在治疗靶点。


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关键词:
颅内动脉瘤,脑动脉,动脉瘤,尼古丁,抽烟,血管

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