小分子药物开发新冠适应症梳理

COVID-19肆虐全球已近一年时间，截至12月11日，全球现有确诊患者约2026万人，累计确诊约7072万人，死亡约16万人。我国虽然疫情基本得到控制但仍有起伏，截至12月7日，我国现有确诊患者1697人，累计确诊94750人，死亡4755人。

世界各国都在针对COVID-19开发各种药品和疫苗，也取得了很大的成就。美国10月22日已正式批准吉利德瑞德西韦上市，礼来巴瑞替尼也被美国食品药品监督管理局（FDA）批准新冠肺炎治疗紧急使用（EUA）；我国早前已批准连花清瘟胶囊治疗新冠肺炎；印度、俄国等已批准法匹拉韦治疗新冠适应症；俄国已批准抗体药levilimab上市治疗新冠；辉瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2已获英国等批准紧急使用，12月10日获得了美国FDA咨询委员会的投票支持。

小分子药物在新冠疫情初期至今一直被寄予厚望，疫情初期迫于无特效药，各国尝试了羟氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦等，有的被批准上市，有的被证明效果不佳。

尽管如此，这些药品在疫情爆发初期都起到了巨大作用，目前全球按照药品研发流程进入临床阶段的小分子药物已有120种。其中已获批上市2个，处于3期临床阶段39个，处于2期临床阶段65个，1期临床14个。

中国因疫情控制得力，进入临床阶段的创新药并不多，美国则受疫情大爆发的影响，各大药企在美国开发新冠药的热情高涨，至今已有77款小分子药物进入临床阶段，约占全球进入临床阶段小分子药物的64%。以下为详细内容。

1、中国新冠小分子药物临床进展情况

虽然在疫情初期国内有多家医院进行如法匹拉韦、氯喹等临床试验，但在国内疫情得到控制后，国内创新药企业仅歌礼药业开发ASC-09与利托那韦复方制剂进入临床阶段，海正药业法匹拉韦虽然是因疫情而加速获批，但获批适应症为流感。

2、美国新冠小分子药物临床进展情况

a） 25款小分子药物已进入临床3期阶段，约为全球进入临床3期阶段小分子药物总数的三分之二，一款小分子药物正式获批上市。

吉利德瑞德西韦虽然在10月22日才正式获批上市，但吉利德3季报显示瑞德西韦已收获8.7亿美元的销量。

进入3期临床的小分子药物，除了抗病毒产品之外，免疫抑制剂占有一定比例，尤其是JAK抑制剂，已有3个进入临床三期。礼来巴瑞替尼（baricitinib）更是获FDA授权EUA，联合瑞德西韦治疗需吸氧或通气住院治疗的新冠患者。

巴瑞替尼（Baricitinib, Olumiant）是由礼来制药和INCYTE共同开发的口服选择性JAK1&JAK2 抑制剂。此前，巴瑞替尼2mg剂型已于2017年2月在欧洲批准上市，适应证为类风湿关节炎患。2019 年7月1日，国家药品监督管理局 (NMPA) 正式批准了巴瑞替尼片2 mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。

支持本次紧急授权使用的为临床试验(ACTT-2)数据，ACTT-2试验由美国国立卫生研究院(NIH)下属国家过敏和传染病研究所(NIAID)发起。

所有患者都接受了试验医院的标准支持治疗。本次EUA的推荐剂量为每日一次服用巴瑞替尼4mg14天或达到出院标准。研究数据表明，接受巴瑞替尼联合瑞德西韦治疗的患者比瑞德西韦单药的患者中位恢复时间由8天缩短至7天。巴瑞替尼联合瑞德西韦患者的第15天的临床改善比较瑞德西韦单药更佳。在第29天，23%的巴瑞替尼联合瑞德西韦患者病情发展为需要辅助供氧（无创或有创）或死亡，低于瑞德西韦单药(28%)组患者。在第29天，巴瑞替尼联合瑞德西韦的患者死亡率为4.7%，瑞德西韦单药组为7.1%，相对降低35%（KM预测29天死亡率差异比：-2.6% ；95% CI-5.8%, 0.5%）。

已报告的巴瑞替尼联合瑞德西韦的不良事件和严重不良事件比例分别为41%和15%，低于瑞德西韦单药48%和20%。巴瑞替尼联合瑞德西韦的感染与静脉血栓栓塞(VTE)的发生率为6%和4%，瑞德西韦单药组数据为10%和3%。没有在接受巴瑞替尼治疗的患者中发现新的安全性信号。

b）44款小分子药物已进入临床2期阶段，约为全球进入临床2期阶段小分子药物总数的三分之二。

c）7款小分子药物已进入临床1期阶段，约为全球进入临床1期阶段小分子药物总数的二分之一。

1期临床阶段中，辉瑞PF-07304814为新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231的前药。

PF-00835231可与瑞德西韦产生非常好的协同抗病毒效果。

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