James T. Rutka：丘脑胶质瘤的综合治疗和案例分享

     丘脑肿瘤约占所有儿童颅内肿瘤的2-5%，而在所有年龄组中这一比例为1%。胶质瘤是常见的小儿颅内肿瘤。然而，儿童丘脑胶质瘤的真实发病率尚不清楚，部分其他原因相对少见。一些源自周围结构以及丘脑的肿瘤，例如基底神经节和其他间脑结构，这是因为两者很难区分，特别是在早日MRI检查时。 此外，许多临床系列包括儿童和成人人群，有不同的肿瘤生物学。丘脑肿瘤呈双峰年龄分布。第一个高峰是第一个和第二个十年，占所有患者的40%以上。第二个较小的高峰是40多岁。诊断时患者的平均年龄为8岁，丘脑胶质瘤似乎没有性别偏好。

    丘脑胶质瘤的临床症状

    丘脑肿瘤的临床表现多种多样。常见的症状和体征有颅内压升高、运动障碍、感觉障碍综合征、不自主运动、视觉障碍和癫痫。这些症状受肿瘤确切的解剖位置、大小和生长速度的影响。 

    1.    最常见的症状是颅内压升高50%-75%的病人会出现头痛、恶心和呕吐、乳头水肿、嗜睡，更严重的情况下会昏迷。在婴儿中，颅内压升高可表现为大头畸型、囟门隆起和缝合线张开。三分之二的患者存在脑积水，60%-75%的患者在出现症状时或初次治疗后不久就需要进行脑脊液分流手术。起源于中线结构，即背内侧丘脑的肿瘤更容易引起早期脑脊液通路阻塞。双丘脑肿瘤引起的ICP症状升高更多是由肿瘤体积引起，而不是脑积水。

 2.    运动和感觉障碍为第二常见症状30-60%的患者存在运动障碍，通常表现为偏瘫。这通常是由腹内外侧核的肿瘤向外侧挤压或浸润内包膜引起的。有趣的是，尽管腹侧丘脑包含主要的感觉中继核，但只有5-25%的患者表现出感觉症状。这可能是因为幼儿无法用语言表达这些症状。相当比例的患者(18-55%)出现心理变化和/或心理症状。这些变化包括情绪、性格、认知和行为、记忆障碍和注意力不集中，可能和丘脑前、内侧核团、穹窿、额叶皮质和边缘区相关。双侧丘脑肿瘤有时表现为更明显的人格改变和/或智力退化的临床群，虽然这在儿童中不常见。只有6-36%的儿童存在运动障碍，最常见的不自主运动是震颤，其次是肌张力障碍、舞蹈病等。考虑到靠近基底神经节和下丘脑，锥体外系症状的发生率很低。然而，这可能被同时的偏瘫掩盖。以对侧半麻醉(或感觉过敏)、偏瘫、偏瘫和严重的、持续的、阵发性的、通常难以忍受的疼痛为特征的典型的丘脑综合征是罕见的。

 3.    视觉、癫痫、内分泌和语言障碍多达一半的儿童出现了视觉障碍，常见的眼部表现为同侧反应性瞳孔缩小、动眼神经麻痹和因肿瘤浸润或压迫中脑盖区嘴侧而引起的外斜视。最常见的视野缺损是偏盲，这是由于肿瘤对内包膜后核节段的影响或视辐射所致。1-35%的患者的主要特征是癫痫发作。罕见的是，患者由于下丘脑受累而出现内分泌功能障碍。优势侧的丘脑与语言功能密切相关，因此，患者可能会出现言语障碍。 

    丘脑胶质瘤的外科治疗

    神经外科通常是肿瘤和脑积水的初始治疗。外科手术包括活检、脑脊液分流、肿瘤切除和囊肿减压。

    1.    活组织检查

    活检是在使用立体定向框架或在神经导航引导下进行的，或者通过头部固定或无针电磁(EM)技术。电磁技术特别适用于3岁以下儿童或因长期脑积水造成头盖骨较薄的人。活检也可以通过内镜进行，作为脑脊液分流手术的一部分。术中涂片或冰冻切片对确认受损样本是有用的。

    2.    脑脊液分流

    脑积水是很常见的症状，因此60-75%的患者需要脑脊液分流作为初始治疗或术后切除手术，如脑室-腹腔分流术或内窥镜第三脑室吻合术。 

    3.    手术切除肿瘤

    按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范，手术切除肿瘤一直是一线治疗手段。由于手术是最有效的局部控制疾病的方法，对于复发的低级别肿瘤，应考虑切除加（或不加）辅助化疗。 

    James T. Rutka教授的丘脑胶质瘤治疗案例

    案 例 1

    3岁患儿因呕吐和巨脑畸形就医。CT及MRI显示右侧丘脑病变伴钙化及后三脑室梗阻，引起脑积水(图1）。

（图1）

    在8岁、11岁和13岁时，James T. Rutka教授成功地利用第三脑室内窥镜切开术治疗脑积水(图2为系列影像)，且影像显示肿瘤增大和多发肿瘤囊肿(箭头状)，并逐渐出现左上肢震颤。

（图2）

    患儿在13岁时进行了神经导航和超声引导下的活检，证实为脑瘤为WHO I级，毛细胞星形细胞瘤。肿瘤囊肿持续扩大(图3)，患儿发展为急性偏瘫。

（图3）

    示同侧内囊（负责人体肢体运动）前外侧移位(箭头)(图4)。超声引导下将Ommaya导管和储层插入肿瘤囊性部分。

（图4）

    术后MRI显示囊性占位接触，脑室慢慢恢复正常。(图5j)四个月后，由于患儿的偏瘫没有改善，Rutka教授为其行经胼胝体半球间入路及肿瘤次全切除术。  

术后影像（图5），术后患儿偏瘫改善，患儿生长和智力发育正常，近期随访显示脑瘤未复发。免疫组化检测RAFV600E突变免疫无阳性，H3K27M阴性。

（图5）

    案 例 2

    患者为一名9岁男童，左面部、上肢和下肢有3周的急性病史，持续轻微口齿不清三个月以上。他还有多处咖啡色的斑点和腋窝雀斑。被诊断患有注意缺陷多动障碍，这些症状可以归因于器质性病因。(图6a、b)轴位MRI造影剂及冠状面T2-WI显示一个环形增强的右侧丘脑结节肿瘤。

（图6）

    肿瘤累及内侧颞结构(图6c)，Rutka教授考虑根据其病情进展制定综合治疗方案，先行经颞中回经脑室入路次全切除肿瘤，组织学为WHO I级毛细胞星形细胞瘤，BRAF重复融合状态为阴性。免疫组化检测BRAF V600E、H3K27M阴性。基因测试证实了NF1基因的变异。术后严密随访患儿术后情况。

     (图7)六个月后的影像显示丘脑部分切除和中脑的小肿瘤残留，因此，Rutka教授根据其病情发展量身定制辅助治疗计划，患儿对放疗反应良好。

（图7）

    案 例 3

    患者是一名6岁男童，症状为头痛、间歇性左上肢震颤。MRI (FLAIR序列)显示一个两侧丘脑肿瘤，右比左大，尾状核的右头部也参与其中。脑室轻度增大，膈膜水肿，肿瘤内部囊肿。因此，Rutka教授为其先行左额部内窥镜活检和鼻中隔造瘘术，再行左枕脑室-腹腔分流术。

（图8）

    组织病理诊断为WHO III级间变性星形细胞瘤，H3K27M、p53、BRAF V600E突变免疫阴性。MIB-1增殖指数为40%。至此，Rutka教授为患儿制定了周密的综合治疗方案，患儿开始同时接受替莫唑胺(TMZ)和放射治疗(59.4 Gy)，并接受累计剂量为200 mg/m2的12个周期的持续替莫唑胺治疗。该男孩在确诊后15个月放射学表现稳定，症状也得以缓解，生活质量有所提升。

    后记

    在过去的几十年里，神经影像、麻醉药、显微外科技术、术中神经导航和神经生理监测的进步使得外科手术安全切除这些病变，特别是边缘离散的低级别病变。多学科治疗还包括放射治疗和化疗，但丘脑胶质瘤的治疗标准尚不明确。治疗应根据患者的年龄、临床状况和肿瘤类型进行个体化。总的来说，丘脑胶质瘤患儿预后良好。

    James T. Rutka教授供职的加拿大多伦多儿童医院（SickKids）是加拿大的集治疗、科研和教学为一体的儿童医院之一，病童医院排名在北美前三，并且是世界范围内较早一批引入激光间质热疗（LITT）技术的儿童医院。Rutka教授还在此一手创办了亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心，其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就，并且正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统，使其作为胶质瘤的一种新疗法造福更多脑瘤患者。 

参考文献：

Concezio Di Rocco, Dachling Pang,James T. Rutka. Textbook of Pediatric Neurosurgery. 2017