【梳理】mRNA药物——用于传染病预防的有哪些？

文章来源：“凯莱英药闻”

近日，FDA公布了对辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗BNT162b2的紧急使用授权（EUA）申请材料的评估。FDA表示，BNT162b2的临床试验数据表明其疫苗效力符合标准，且不存在严重安全隐患。相关简报文件显示，提交的数据非常符合紧急使用授权（EUA）所提出的标准和建议。BNT162b2的接种方案为间隔约3周接种两次疫苗，但在首次接种后10天左右就可显示出保护效力，且在不同年龄、体重和种族的人群中都能起到良好效果。

新冠病毒的肆虐对全球造成了无法估量的损失，但另一方面却意外加速了mRNA疫苗的发展。针对传染病开发预防性疫苗是阻止其大规模爆发的重要手段，传统疫苗在许多疾病预防方面起到了决定性作用，但面对新冠病毒这般突然爆发且迅速蔓延的紧急情况，传统疫苗研发和生产周期长等缺点就暴露无遗，而mRNA疫苗刚好借此机会一展拳脚。mRNA疫苗针对病毒的保守区域，直接在细胞中翻译产生特定抗原，从而激活机体免疫应答产生抗体。

除了预防新冠病毒的mRNA疫苗之外，开发用于预防其他传染病的mRNA疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒和HIV等，其中进度最快的为Moderna预防巨细胞病毒感染的mRNA-1647，该公司的副流感病毒疫苗、RSV疫苗、基孔肯雅病毒疫苗和寨卡病毒疫苗等也处于临床阶段。

预防传染病mRNA疫苗中后期管线

虽然mRNA药物近来大放异彩，但mRNA制药行业技术壁垒较高，整体来看目前发展仍处于早期阶段，全球处于领先地位的有3家企业，即mRNA三巨头——BioNTech AG、Moderna Therapeutics和CureVac AG。

BioNTech

BioNTech AG于2008年在德国成立，开发针对癌症及其他疾病的个体化免疫疗法。其拥有四大技术平台，包括mRNA疗法、细胞和基因疗法、蛋白质疗法和小分子药物，管线涉及肿瘤、传染病和罕见病等领域。BioNTech主要采用脂质体作为药物递送系统，包括脂质体复合物、脂质体纳米粒等，其在mRNA结构元件和药物递送技术方面都拥有专利。

本次疫情之前，BioNtech就与礼来、赛诺菲、拜耳和基因泰克等公司保持着长期合作。而在新冠病毒疫苗研发方面，BioNTech则与辉瑞和复星医药分别达成了合作协议。

BNT-162b2

BNT-162b2是一款脂质纳米颗粒（LNP）包裹的使用修饰核苷酸的mRNA疫苗，在体外无细胞系统中转录合成，编码优化的新冠病毒全长刺突糖蛋白，是BioNTech/辉瑞BNT-162（PF-07302048）mRNA疫苗项目的主要候选疫苗。

上周BNT-162b2刚刚被英国MHRA授权紧急使用，首批产品将于近日到达英国，并有望在2021年完成交付。BNT-162b2在其他国家和地区的开发和申请工作也在紧锣密鼓地推进中，2020年10月开始向EMA滚动提交数据，有条件营销许可的提交将在本月完成，预计将于今年底前获得欧盟批准。BioNTech/辉瑞也在上个月向FDA提交了紧急使用授权（EUA）申请，本周四FDA将召开疫苗与相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）会议，对BNT162b2进行审评。

复星医药与BioNTech在今年3月达成新冠疫苗战略合作，引进了BNT-162。2020年8月在国内开展了1期临床试验，2期临床试验则于上月底启动。

BNT-162b3

BioNTech在新冠疫苗开发方面共有4款疫苗一起研发，BNT-162b3也是其中一款。2020年9月，在健康受试者中启动了I/II期临床试验。

Moderna

Moderna Therapeutics于2010年在美国成立，专注于mRNA疗法开发，研发管线数量超过20条，治疗领域涉及传染病、肿瘤、心血管疾病和罕见遗传疾病等。Moderna采用的药物递送技术为LNP，另外，其开发了一种改进的尿嘧啶核苷酸，可降低人体固有免疫反应系统对mRNA的识别。Moderna在mRNA结构元件、核苷酸修饰和药物递送技术等方面均获得专利。

2013年以来，先后与阿斯利康、默沙东和Vertex达成多项合作。

mRNA-1273

mRNA-1273也是LNP包裹的mRNA疫苗，编码新冠病毒刺突蛋白。2020年7月，mRNA-1273开始进行III期临床试验，11月公布的数据显示试验达到研究方案中对疫苗效力预设的统计学标准，疫苗效力评估为94.5％（p<0.0001）。2020年10月，英国药品和保健品监管局（MHRA）启动对mRNA-1273的滚动审查程序。Moderna上个月开始在瑞士和欧盟滚动提交mRNA-1273数据，同时，加拿大、以色列和新加坡也在进行滚动审查，目前也已向美国FDA提交了紧急使用授权（EUA）申请。

根据Moderna披露的信息，为保证mRNA-1273供应，其分别与Lonza与Catalent签订了代工生产协议。Moderna与Lonza合作目标是每年生产10亿剂，首批疫苗于2020年7月在美国Lonza工厂生产，Catalent则提供瓶灌装和包装以及24x7h制造业务，预计生产规模约1亿剂。

mRNA-1647

mRNA-1647是一款结合了编码巨细胞病毒（CMV）五聚体（gH、gL、UL128、UL130和UL131A蛋白组成的糖蛋白H复合物）和糖蛋白B（gB）的6个mRNA的疫苗，使用ModeRNA的V1GL技术递送，用于预防CMV感染。今年1月份开展了2期临床试验，并于9月公布了积极的中期数据，预计3期临床研究将在明年启动。

CureVac

CureVac AG于2000年在德国成立，是最早将mRNA用于疾病预防和治疗的生物制药企业，也是全球首家建立符合GMP标准RNA生产线的公司，研发管线涉及癌症、罕见病和预防性疫苗等领域。CureVac的mRNA技术基于三大核心：蛋白设计、mRNA优化和mRNA递送，技术平台包括RNActive®、RNAntigen®、RNArt®、RNAdjuvant®和RNAntibody®。

其与多家药企和生物技术公司开展了合作，包括赛诺菲、强生、勃林格殷格翰、礼来、GSK和CRISPR Therapeutics等，另外还与Acuitas合作并获得了Acuitas的LNP技术。

SARS-CoV-2mRNA vaccine

三巨头中，CureVac的新冠疫苗进展稍慢。CVnCoV（CV-07050101）是一款编码新冠病毒全长刺突蛋白的mRNA疫苗，采用了合作伙伴Acuitas的LNP技术。2020年6月，开展了I期临床试验。IIa期临床试验于9月启动，并计划于今年第四季度在30,000名受试者中进行全球IIb/III期临床试验。

Arcturus

Arcturus Therapeutics成立于2013年，总部位于加州圣地亚哥，致力于开发核酸药物以解决未被满足的临床需求。Arcturus利用其专有的LUNAR®递送系统和mRNA设计和生产能力开发多种药物，包括siRNA、miRNA、ASO、复制子RNA、mRNA、DNA和基因编辑疗法等。

LUNAR-COV19

LUNAR-COV19（LUNAR-COVID19）是一款使用Arcturus的STARR mRNA技术和LUNAR纳米颗粒递送系统的mRNA疫苗，用于预防新冠病毒感染。2020年8月，开展了I/II期临床试验，初步数据预计于2020年第四季度公布。

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