ASH的中国声音|信达生物、亚盛医药、诺诚健华、百济神州等

12月5日至8日召开的美国2020年第62届美国血液学会(ASH)年会上公布了众多多新药进展，其中中国创新药企业如信达生物、亚盛医药、诺诚健华、百济神州等纷纷亮相公布自家产品最新进展，在ASH上展示中国创新药企的新药研发成果，详情如下。

1. 诺诚健华——布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼，在针对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞白血病（SLL）的两个临床研究中，奥布替尼显示了良好的总缓解率和安全性。

a）奥布替尼单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中国患者II期研究的更新数据

此项在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者开展的研究旨在评估口服奥布替尼的疗效和安全性。临床试验的主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

本研究共有80例患者入组，大多数患者处于疾病晚期，中位随访时间为14.3个月。经独立评审委员会（IRC）评估，总缓解率ORR为91.3％，其中完全缓解率（CR）达10.0%，部分缓解率为63.8%，伴淋巴细胞增多的部分缓解率为17.5%。中位起效时间1.87个月，中位PFS和DOR均未达到。

大多数不良事件为轻度至中度，时间扩展的随访分析未发现新的安全性问题。任何原因/任何等级的常见不良事件（AE）包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、肺炎和低钾血症。

b）奥布替尼单药治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤中国患者的长期安全性和有效性：一项多中心、开放性、临床II期研究

此项在复发/难治性套细胞淋巴瘤患者(R/R MCL)中开展的研究主要目的为有效性和安全性，临床试验的主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

本研究共入组106名患者，中位随访时间为16.4个月，大多数患者处于疾病晚期。根据Lugano标准（2014）评价，总缓解率为87.9％，93.9％患者实现疾病控制。基于CT影像学方法评价，完全缓解率（CR）达到34.3％。中位DOR和PFS均未达到。

奥布替尼在治疗R/R MCL患者中显示出了良好的疗效和安全性。大多数不良事件主要包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和高血压。

2. 亚盛医药——口服第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351（奥瑞巴替尼）在伴有T315I突变的TKI耐药的CML患者中具有良好的疗效及耐受性。

· HQP1351分别针对伴有T315I突变的TKI耐药的CML慢性期（CML-CP）及加速期（CML-AP）患者的两项关键性注册II 期临床试验在中国开展。患者接受HQP1351 40mg QOD治疗。

· 截至2020年3月23日，关键性注册 II 期临床研究HQP1351-CC201共纳入41例CML-CP患者，中位随访时间7.9个月。患者3个月无进展生存率（PFS）为100%，6个月PFS为96.7%，主要细胞遗传学反应（MCyR）率为75.6%，其中65.9%获得完全细胞遗传学反应（CCyR），48.8%的患者达到主要分子生物学缓解（MMR）。

· 截至2020年2月11日，关键性注册 II 期临床研究HQP1351-CC202共纳入23例CML-AP患者。中位随访时间8.2个月。患者3个月无进展生存率（PFS）为100%，6个月PFS为95.5%，主要血液学缓解（MaHR）率为78.3%，其中完全血液学缓解（CHR）率为60.9%， MCyR率为52.2%，其中39.1%获得CCyR，26.1%的患者达到MMR。

· 在HQP1351-CC201中最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（48.8%），没有治疗相关性死亡发生。

· 在HQP1351-CC202中最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（52.2%）。

· 这两项研究数据显示，HQP1351在伴有T315I突变的TKI耐药的CML-CP及CML-AP患者中均具有良好的疗效及耐受性，且随着治疗时间的延长，缓解率和缓解深度会进一步增加。

3. 信达生物——Parsaclisib，强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（CITADEL-203）和边缘区淋巴瘤（CITADEL-204）的II期研究数据。

Parsaclisib由开发年销量28亿美元鲁索替尼的Incyte研发，信达生物与Incyte在中国联合开发。此次公布的两项研究CITADEL-203和-204的主要终点是客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。所有基于放射学的终点结果均基于独立审查委员会（IRC）评估。

符合条件的患者在八周内每天一次接受20 mg的Parsaclisib，随后接受每周两次（每周用药剂量组[WG]）20 mg或每天一次2.5mg（每日用药剂量组[DG]）的治疗方案。最终，选择了每日一次剂量作为首选方案，允许最初入组WG的患者转换为DG方案。会议公布了DG组和所有患者的数据。

CITADEL研究的关键结果包括：

在所有研究中，Parsaclisib普遍耐受良好，安全性可控。

4. 百济神州——Zanubrutinib（泽布替尼）四个新适应症2期或3期临床数据。

作为首个获FDA批准的中国新药，已获批二线治疗成年套细胞淋巴瘤（R/R MCL），本次ASH会议上公布了治疗复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）患者的2期临床试验结果，治疗染色体17p缺失的初治CLL/SLL患者的SEQUOIA3期临床试验C组更新结果，以及治疗 R/R WM 患者的关键性 2 期临床试验。

a）针对 R/R MZL 的 MAGNOLIA 2 期临床试验初步结果，在单臂、开放标签、多中心2期临床试验MAGNOLIA中，68例患者入组，其中66例经治MZL患者接受了泽布替尼的治疗。

在中位随访时间为10.7个月时，结果包括：

• 在该试验所有亚型中，经研究者评估的总缓解率（ORR）为74.2%（95% CI:62.0, 84.2），其中包括 16 例（24.2%）完全缓解（CR）和33例（50.0%）部分缓解

• 该试验所有亚组中观察到的缓解总体一致，包括以下高危亚组：

o 在75岁及以上的患者中（n=18），ORR 为88.9%（95% CI: 65.3,98.6）

o 在既往接受过至少三项疗法的患者中（n=17），ORR 为64.7%（95% CI: 38.3, 85.8）

o 在难治性疾病患者中（n=21），ORR为71.0%（95% CI: 47.8,88.7）

o 在结型MZL患者中（n=25），ORR为84.0%（95% CI: 63.9,95.5）

• 无进展生存期（PFS）中位随访时间为9.13个月，PFS无事件率在6个月和9个月时分别为80.0%和67.0%

• 79.0%的患者在六个月时仍在缓解，总生存（OS）率在12个月时为94.0%

• 95.6%的患者经历了至少一起任一级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中最常见（≥10.0%）的包括腹泻（20.6%）、挫伤（19.1%）、便秘（13.2%）、中性粒细胞减少症（13.2%）、上呼吸道感染（11.8%）、血小板减少症（10.3%）以及恶心（10.3%）

• 38.2%的患者经历了至少一起3级及以上的TEAE，其中最常见（至少出现在2例患者中）的为中性粒细胞减少症（10.3%）、腹泻（2.9%）、发热（2.9%）、血小板减少症（2.9%）、贫血（2.9%）以及肺炎（2.9%）

• 32.4%的患者经历了至少一起严重TEAE

• 2 例患者由于TEAE中断治疗，经认定均与泽布替尼无关；其中一起为心肌梗塞的 TEAE致1例有预先存在心血管疾病的患者死亡

b）针对染色体17p缺失TN CLL/SLL患者的SEQUOIA 3期临床试验C组更新结果

这项随机、开放性的SEQUOIA全球3期临床试验（NCT03336333）中的非随机C组更新结果表明，泽布替尼作为单药在染色体17p缺失的TN CLL/SLL患者中产生了较高的ORR和持续的PFS。相比在2019年ASH年会上在中位随访时间为10个月时公布的初步结果，在中位随访时间延长至21.9个月时，CR率从1.9%提高至6.4%。泽布替尼的耐受性数据与其用于治疗其他B细胞恶性肿瘤患者先前报道的数据相符。

截至数据截点2020年8月10日，所有入组C组的109例患者均符合疗效评估。在中位随访时间为21.9个月时，结果包括:

• 在18个月时，PFS 无事件率和OS率分别为90.6%（95% CI: 83.3,94.9）和 95.4%（95% CI:89.3, 98.1）

• 在18个月时，PFS无事件率在携有例如IGHV未突变和复杂核型等不利特征的患者中分别为88.0%（95% CI: 78, 94）和 94.0%（95% CI: 77, 98）

• 经研究者评估的ORR为94.5%（95% CI:88.4, 98.0），其中包括6例（5.5%）CR、1 例（0.9%）骨髓恢复不完整的 CR、1例（0.9%）结节PR、94例（86.2%）PR以及 1例（0.9%）带有淋巴细胞增多的PR

• 93.1%（95% CI: 86, 97）和87.7%（95% CI:78, 93）的患者在12 个月和18个月时仍在缓解

• 最常见（≥10.0%）的任一级别不良事件（AE）包括挫伤（20.0%）、上呼吸道感染（19.3%）、腹泻（17.4%）、恶心（14.7%）、背痛（13.8%）、便秘（13.8%）、皮疹（13.8%）、咳嗽（12.8%）、中性粒细胞减少症（11.9%）、关节痛（11.0%）以及肺炎（10.1%）

• 52.3%的患者经历了至少一起3级及以上的AE，其中最常见（至少出现在2%的患者中）的为中性粒细胞减少症或中性粒细胞计数减少（15.6%）、肺炎（4.6%）、跌倒（2.8%）以及高血压（2.8%）

• 38.5%的患者经历了至少一起严重 AE

• 5 例（4.6%）患者由于AE中断治疗，包括2例（1.8%）患者由于AE死亡，其中1例为肺炎引起的脓毒症和死亡，经认定与泽布替尼治疗相关；另外1例为疾病进展引起的肾衰竭，经认定与泽布替尼治疗无关

c）泽布替尼针对先前接受过治疗且对伊布替尼及/或阿卡替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的2期临床试验

这项在美国开展的单臂、开放性、多中心的2期临床试验（NCT04116437）旨在评估泽布替尼用于治疗先前对伊布替尼及/或阿卡替尼治疗不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的安全性和有效性。该试验主要终点为——相比较患者对伊布替尼及/或阿卡替尼治疗不耐受的不良事件（AE），评估患者在接受泽布替尼后AE复发和严重性的变化。试验次要终点包括经研究者评估的总缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和患者报告结局。共有60例罹患慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、WM、套细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）且对伊布替尼及/或阿卡替尼治疗不耐受的患者入组了该项试验。

截至数据截点2020年8月28日，泽布替尼中位暴露时间3.5个月，32例符合评估患者的安全性结果包括：

• 32 例先前接受伊布替尼治疗并对其不耐受的患者共经历了 66 起不耐受事件，其中 58 起（88.0%）在患者接受泽布替尼治疗后没有复发；在复发的 8 起不耐受事件中，7起严重性降低，1起维持先前事件的严重性

• 2 例先前接受阿卡替尼并对其不耐受的患者共经历了4起不耐受事件，其中2起（均为关节痛）在患者接受泽布替尼治疗后没有复发；在复发的 2 起不耐受事件中，1起严重性降低，1起维持先前事件的严重性

• 共有25起3级不耐受事件在患者接受伊布替尼及/或阿卡替尼治疗时发生，其中 23起在患者接受泽布替尼治疗后没有复发

• 4级不耐受事件共有4起，包括中性粒细胞减少症（n=2）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（n=1）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（n=1），在接受泽布替尼治疗后均未复发

• 26例患者在接受泽布替尼治疗中经历了至少一起任一级别的AE，最常见（≥10.0%）的为肌痛（21.9%）、挫伤（18.8%）、咳嗽（15.6%）、晕眩（15.6%）及乏力（12.5%）

• 8例患者在接受泽布替尼治疗中经历了出血事件，均为轻度

• 在6例曾由于心房颤动对伊布替尼不耐受的患者中，心房颤动未再发生。心房颤动或扑动在1例（3.1%）患者中复发，该患者先前接受伊布替尼治疗并对其不耐受，该事件在接受泽布替尼治疗后严重性降低、持续时间减短——对比接受伊布替尼时的3级和14天，接受泽布替尼时则为2级和3天

• 3例患者经历了至少一起3级及以上AE，包括中性粒细胞减少症（n=2）及晕厥（n=1）

• 未出现严重AE或由于AE导致的治疗中断

截至数据截点，在18例可评估疗效的患者中（13例CLL患者，4例SLL患者及1例MCL 患者），17 例在接受泽布替尼治疗后缓解维持先前水平（n=8）或得到提高（n=9）。达到第一次缓解的中位时间为12.6个星期，ORR为50.0%，其中包括6例（33.3%）PR 以及3例（16.7%）伴有淋巴细胞增多的PR。

d）泽布替尼用于治疗R/R WM（华氏巨球蛋白血症）患者的关键性2期临床试验

这项单臂、开放性、多中心的关键性2期临床试验（NCT03332173）数据表明在中国的R/R WM患者接受泽布替尼治疗后很快取得了深度且持久的缓解。共有44例患者入组该试验，根据 WM 预后评分系统，其中20例为高危患者，13例为中危患者。共有 43例患者纳入疗效评估。

截至数据截点2019年8月31日，27例患者仍在接受试验治疗。在中位随访时间为 18.58 个月时，结果包括：

• 定义为部分缓解或更佳的主要缓解率（MRR）为69.8%（95% CI:53.9, 82.8），其中非常好的部分缓解（VGPR）率为32.6%，部分缓解（PR）率为37.2%；定义为轻微缓解或更佳的ORR为79.1%（95% CI: 64.0,90.0）

• 达到VGPR和总缓解的中位时间分别为2.87个月和2.76个月

• 中位PFS和主要持续缓解时间（DOMR）尚未到达

• 最常见（≥20.0%）的任一级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞计数减少（56.8%）、血小板计数减少（29.5%）、白细胞计数减少（27.3%）、上呼吸道感染（27.3%）、腹泻（25.0%）、体重增加（20.5%）及关节痛（20.5%）

• 72.7%的患者经历了至少一起3级及以上的 TEAE，其中最常见（≥10.0%）的为中性粒细胞计数减少（31.8%）、血小板计数减少（20.5%）、肺部感染（13.6%）及白细胞计数减少（11.4%）

• 50.0%的患者经历了至少一起严重TEAE，11.4%的患者由于TEAE中断试验治疗

• 4.5%的患者由于TEAE 死亡，其中1起为多器官功能障碍综合征和急性乙肝，另1 起为不明原因死亡，研究者考虑是由于WM进展和合并的呼吸衰竭所致

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。