国产COVID-19疫苗的另类PK:大条与细节

2020
12/09

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疫苗与科学
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在小伙伴们给力支持下,我拿到了国药武生(武生)和科兴中维(科兴)的灭活COVID-19疫苗

#收入于话题COVID疫苗科普#

陶医生一直想接种COVID-19疫苗,但至今未能如愿,据说是企业担心我这个大喇叭去帮他们做宣传,所以低调得不同意我去接种。不过,拿一盒用过的COVID-19疫苗研究研究,这个目标总算实现了。

最近一周,在小伙伴们给力支持下,我拿到了国药武生(武生)和科兴中维(科兴)的灭活COVID-19疫苗,陶医生都迫不及待地晒在了微博和朋友圈里。


灭活COVID-19疫苗(左科兴,右武生)

在陶医生眼里,武生代表了国企,科兴代表了民企,两家企业的风格不太一样。这次,陶医生通过研究了两家疫苗的疫苗盒和说明书,加深了这样一种感受:武生比较大条,科兴注重细节。

首先,疫苗盒PK。


疫苗盒正面(上武生,下科兴)

疫苗商品名:科兴给疫苗取了商品名【克尔来福】,成为科兴公司【X来福】系列的最新产品,品牌识别度很高,陶医生很欣赏这种市场经济下的品牌宣传方法。

《药品注册管理办法》明确规定,除了新化学药品、新生物制品和具有化合物专利的药品,其他药品都不得使用商品名。这规定的意思是,属于生物制品的疫苗可以使用商品名,但只有新疫苗才行。

COVID-19疫苗当然是新疫苗了,科兴起商品名没问题,武生放弃起商品名的机会未免可惜了,也许正式上市时会考虑这个问题吧。

紧急使用标识:科兴疫苗盒的左下角有【国家授权 紧急使用】的提醒,武生则提示【批文号:卫科综函[2020]40号】。


从效果上看,科兴开门见山,一看就懂,武生则没有这种效果。那个批文没法从网上查到,不了解的人会误以为这是正常上市疫苗的批准文号,然而正常的批准文号的格式应该是【国药准字S2020XXXX】。

很有意思的一点是,我国7月22日才宣布COVID-19疫苗紧急使用,然而科兴的这支疫苗是4月17日生产的,怎么会在疫苗盒上印有【紧急使用】提示呢?陶医生觉得,疫苗可能早就生产出来了,但疫苗盒是在宣布【紧急使用】后印制的。

中英文标识:科兴疫苗盒的有一面是全英文标识,有一面是中英文标识,在任何一个英语为主的国家都可以直接使用。武生疫苗盒上只有疫苗中文名称下方有一排英文标识,其余地方全部为中文。去国外做临床试验时,是否有另外一种语言的疫苗盒。


追溯码识别:目前,几乎我国所有药品都实现了一盒一码的防伪追溯机制,且疫苗最早实现。这两支COVID-19疫苗也有追溯码,但为了保密,陶医生展示时涂掉了条码和数字。

通过手机淘宝APP扫描追溯码,科兴疫苗正常显示,可以查询到详细信息;武生疫苗提示追溯码异常,生产企业未上传批号、生产日期和有效期等信息。


追溯码识别(左科兴,右武生)

单盒体积:武生疫苗的三围(mm)是107×45×25,体积120mL。科兴疫苗的三围是134×32×26,体积110mL,是武生的92%,略微节省冷链空间。

这两支疫苗都是预充注射器封装疫苗,如果要大规模人群接种,现场接种效率会很高,但成本比西林瓶封装高10倍以上,且占用冷链空间更多。陶医生估计,最终量产时或者供海外市场时,一定会推出西林瓶封装的疫苗,甚至可能一个西林瓶里装5~10剂疫苗。

单就预充注射器封装疫苗来说,两家都有进一步压缩体积的可能性,做到90mL应该没什么压力。陶医生记录到预充注射器封装疫苗单盒最小体积为72mL,体积越小,对冷链就越友好。


有比72mL更小的预充疫苗么?原苏威公司的流感疫苗

生产周期推测:科兴疫苗的生产日期是20200415,国药疫苗的生产日期是20200603。


生产日期(上国药武生,下科兴中维)

我国于1月7日分离出COVID-19病毒,初步判定为这次疫情的病原体,世界卫生组织于1月12日正式为这种病毒命名为SARS-CoV-2。

如果说科兴中维也是1月中旬才拿到了病毒株,那么4月15日就生产出了可供紧急使用的疫苗,这个效率相当惊人。通常而言,拿到了病毒株还需要做一番基础研究才能用于疫苗生产。也就是说,科兴中维实际生产疫苗的周期,在当时争分夺秒的情况下,只需要不到3个月。

12月4日,中国工程院王军志院士在第八次世界中西医结合大会做发言时表示:年内将有6亿剂灭活疫苗获批上市。

请大家注意,以往各种新闻里关于疫苗的产量描述,使用的是【年产能】这个说法,也就是一年的产量。比如,10月20日国家卫健委医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟表示:我国的COVID-19疫苗,今年年底的年产能可达6.1亿剂。之前他还表示,明年的目标是产量达到10亿剂。


郑忠伟在记者发布会上提到疫苗产能

今年年产能6.1亿剂,明年年产能努力达到10亿剂,这就好比说今年的GDP增速是6%,明年努力达到10%。这年产能也就是个生产速度的概念,而不是说实际生产了多少。按6.1亿剂的年产能,生产速度就是5000万剂/月,假设从7月份就开始生产,到12月底只能生产3亿剂,哪来的6亿剂嘛!

现在,王院士说的不是年产能6亿剂,而是年底批准上市6亿剂,到底能不能实现呢?

如果注意到科兴中维不到3个月就能生产出供紧急使用的疫苗,那就意味着灭活疫苗生产速度非常快,年底交出6亿剂疫苗的答卷,这个可能性还是存在的。

不过,这个速度还是太快了,陶医生有点不敢相信,也许只是王院士口误吧。

好了,疫苗盒PK结束,下面是说明书PK。

紧急使用标识:科兴中维正文第一段就提示,本疫苗根据哪条法律,经过哪个主管部门建议,经过哪个监管部门同意,在一定范围和期限内紧急使用。国药武生正文开头直接是【药品名称】……,只是在后2/3处的【批准文号】项目栏提到这是紧急使用批文号,但没有详细说明。


紧急使用标识(上国药武生,下科兴中维)

接种疫苗必要性说明:科兴中维在正文第一段紧急使用提醒后,紧接着是【疾病简介】,用200多字介绍了COVID-19感染的症状表现和疾病危害性,显示出接种疫苗的重要性,然后才是【药品名称】。国药武生没有类似介绍,正文直接从【药品名称】开始。


接种疫苗必要性说明(科兴中维)

毒株和剂量:灭活疫苗需要大量培养病毒,灭活病毒后做成疫苗。科兴的病毒来源为CZ02株,每剂含有1200 SU单位的病毒;国药的病毒来源为WIV04株,每剂含有200 WU的病毒。


毒株来源(上武生,下科兴)

两家的疫苗毒株不同、剂量也不同,是否会导致免疫效果和安全性差异?

存在这种可能性,今后很可能会做对比研究。另外,北生、医研所也是灭活疫苗,其毒株和剂量情况不得而知,说不定这4家灭活疫苗的毒株和剂量各不一样。从常理角度来说,最好是统一标准,否则有点乱,但可能做不到。甲肝灭活疫苗就是各家有各家的剂量单位和剂量,都很安全有效,所以一直也就没有统一。

从计量单位来看,科兴自称SU,S可能是公司英文名称Sinovac的首字母;武生自称WU,W可能就是武汉的拼音首字母。应该是当时各自分秒必争做疫苗,来不及互相交流,就自己发明计量单位了吧。从剂量的数值来看,科兴的1200远远高于武生的200,但两者的对应关系如何还不清楚,或许类似半斤和八两,其实差不多。

疫苗领域的规律是:毒株对灭活疫苗的影响小,对活疫苗的影响则非常大。活疫苗需要筛选出免疫效果好、安全性好、产量高的毒株,需要时间和运气,所以这次全球200多个候选COVID-19疫苗中,几乎没有活疫苗。

接种对象:科兴的接种对象是≥18岁人群,国药的是≥3岁人群。


接种对象(上武生,下科兴)

据陶医生推测,在编写说明书的那个时间节点上,科兴和国药都只是在18~59岁人群中做临床试验,没有18岁以下人群接种疫苗的数据。这种情况下,国药说明书里直接写【本品适用于≥3岁人群】,非常不同寻常,似乎没有先例。

举个正常操作的例子:宫颈癌4价疫苗于2017年获批在我国上市,当时批准的接种对象是20~45岁女性,直到最近企业提交了9~19岁人群临床试验的数据后,国家FDA才批准其接种对象扩展为9~45岁女性。宫颈癌9价疫苗2018年上市,批准的接种对象为16~26岁女性,目前还没有扩龄的迹象,如果年龄超过26岁又想接种9价疫苗,只能去境外接种了。


2020年11月9日,宫颈癌4价疫苗接种对象获批修改为9~45岁女性

由此可见,如果临床试验没有覆盖某个年龄组,一般是不能把这个年龄组人群纳入接种对象,尤其是婴幼儿/儿童/青少年人群。所以,陶医生对国药说明书的这种写法不太理解。

基于对疫苗作用机制的理解以及现役疫苗规律的总结,陶医生认为极少有疫苗需要在剂量上区分儿童/成人。流感疫苗曾经这样区分,现在统一剂量也是大势所趋;乙肝疫苗曾经有【5微克儿童/10微克成人】的概念,现在也逐渐模糊了,目前最低剂量就是10微克,还有20微克和60微克的乙肝疫苗。只有白百破疫苗还有儿童/成人之分。

从科学的角度,陶医生认为国药的灭活COVID-19疫苗可以给<18岁人群接种,但是从管理的角度,不能开这个【未做临床试验就扩展年龄】的先例。我认为,如果希望给将来<18岁人群接种留有余地,说明书可以这样写:

接种对象:目前本品适用于≥18岁人群,将来会针对其他年龄对象开展临床试验,届时本品的接种对象以监管部门最新批准的年龄范围为准。

作用机制:对疫苗作用机制的描述,科兴用了5行200多字,武生用了1行43个字。


疫苗作用机制(上武生,下科兴)

科兴的200多支描述内容丰富,有定性结论(疫苗可刺激机体产生抗病毒的免疫力),有定量的数据(以中和抗体≥1:4为阳性标准,全程免疫后2周中和抗体阳转率95.76%),还有背景与机制解读(尚未完成保护效果研究,尚不确定保护效果,接种疫苗后仍需采取适当防护措施)。

武生的43字倒是简洁明了,明示疫苗能预防感染,也就是明示疫苗具有保护效果。然而,只有第Ⅲ期临床试验才能确定疫苗的保护效果,之前能确定的只是免疫效果,主要是各种抗体水平。我国COVID-19疫苗于8月起赴海外开展第Ⅲ期临床试验,目前为止都还没有宣布过保护效果,所以武生在说明书里直接写疫苗能预防感染,极不严谨。

不良反应:科兴例举了临床试验中实际观察到的不良反应类型和具体发生率数值,提示未出现严重不良反应,还提到了尚未观察到ADE效应;武生则按常见、罕见和极罕见对不良反应列了一个清单,内容很丰富,字数上超过科兴。


不良反应(上武生,下科兴)

然而,看过N多疫苗说明书的陶医生,一眼就发现武生的不良反应清单有问题,其内容就是理论上可能发生的各种疫苗不良反应,而非该疫苗在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中观察到的真实结果。

比如,这个清单里提到过敏性紫癜和过敏性休克,这两者的发生率通常低于1/10万,在疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验接种数百人的规模下,不太可能被观察到,如果被观察到反而说明疫苗安全性堪忧。现在,武生把这两种罕见不良反应写入说明书,难道真的是在临床试验中观察到了?如果没有观察,为何要写入说明书里?哪有这样自黑的

我们再来看一份武生流脑A群多糖疫苗的说明书。该说明书第一版创建于2007年7月1日,最后一版修订于2015年12月1日,看完就明白了武生COVID-19疫苗的这个不良反应清单是哪里来的。


武生流脑A群多糖疫苗说明书,修订于20151201

禁忌:科兴的清单有2项,武生的清单有6项。


禁忌,说的是接种疫苗后导致病情加重的身体状态。就完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验的疫苗而言,可以作为禁忌的只有一条万能条款,即【已知对本疫苗任何一种成分过敏者】,科兴和武生都有这一条。这一条道理上说得过去,但也不严谨,应该是严重过敏者才需要作为禁忌,如果只是轻微过敏,一般无需作为禁忌。

两家说明书的第2条禁忌相同,都是发热、急性疾病患者、慢性疾病急性发作者,然而这一条并没有科学依据。临床试验招募的志愿者,都是排除这些身体状态的健康人,既然排除了这些身体状态,又怎么知道它们是禁忌呢?

武生说明书的第3~6条禁忌,包括孕妇、癫痫、惊厥、精神疾病等,更是毫无证据可言。把这么多禁忌写进有法律效力的说明书,却提供不了科学证据,这到底是为什么?难道疫苗真的那么不安全么?

注意事项:科兴和武生都各有6条,内容大同小异,只是顺序不同而已。

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武生的第1条慎用条款,与禁忌的246重复了。科兴也有这个慎用条款,但因为科兴禁忌条款少,所以没有重复,所以还是科兴的合理些。

两家都有一个【注射人免疫球蛋白者间隔1个月接种本疫苗】的条款,理由是【以免影响免疫效果】。然而,业界的常识是,注射免疫球蛋白可能会影响到注射剂型活病毒疫苗的效果,但不会影响其他疫苗(包括灭活疫苗)的效果,所以这个注意事项有何科学证据,陶医生愿闻其详。

武生和科兴的灭活COVID-19疫苗说明书PK到此为止,武生大条,科兴细节,细节决定成败,胜负已决。陶医生建议,胜者保持谦虚谨慎,负者务必反省改正。将来正式上市的疫苗说明书,应该呈现出最科学、最严谨的态度。

陶医生还非常希望能拿到康希诺(腺病毒载体疫苗)、北生(灭活疫苗)、智飞(重组蛋白疫苗)、医学生物学研究所(灭活疫苗)、复星医药&辉瑞(mRNA疫苗)的COVID-19疫苗说明书,研究它们将是我

如果哪位网友接种了或使用过上述企业的疫苗,请把用过的疫苗连疫苗盒、疫苗本身和说明书一起快递给我,陶医生给你发红包哈。

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
灭活疫苗,疫苗盒,细节,国产,武生,禁忌,毒株,病毒

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