【肾世图卷】影响肾内科进展的60个重大发现(九)

2020
12/09

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肾世风云
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环孢霉素在预防肾脏移植中的器官排斥方面做出了巨大贡献


影响肾内科进展的60个重大发现

(九)



 

为庆祝ISN成立60周年,在主席Adeera Levin和副主席Masaomi Nangaku的领导下,ISN研究工作组(RWG)将每月出版一次“Breakthrough Discoveries”系列,该系列将重点介绍60项对肾脏病界具有重大影响的历史发现。


跟我们一起继续围观几个与肾脏生理有关的重大发现!~~~

 


41

肾毒性血清肾炎动物模型的建立

 

肾毒性血清肾炎的显著贡献在于对人们能更好的研究和理解肾脏病理学。其最早是由Masugi在19世纪30年代,通过大鼠实验描述的,该模型最早阐明了免疫系统在肾小球肾炎发病机理中的作用,并以肾小球而非肾小管为靶目标(1)。在此模型中,自体抗肾抗体(肾毒性血清)与肾小球基底膜结合,引起严重的新月体型肾小球损害,与人类疾病相似。


起初对肾毒性血清肾炎的了解,认为该疾病是急性期的免疫机制,但随后发现其也可以模拟肾脏瘢痕形成和肾小球硬化(2-3)。该模型可以观察新月体型肾小球肾炎各个阶段,以及每个阶段所涉及的特定膜靶目标,免疫细胞等(4-5),为开发可能转化为临床的新疗法铺平了道路。因此,虽然距首次报道已近一个世纪,但其仍是模拟人类肾脏疾病的重要动物模型。


References:

(1)Masugi, M. Ueber die experimentelle Glomerulonephritis durch das spezifischen Antinierenserum. Beitr Pathol Anat Aig Pathol 92:429—466, 1934

(2)Shirato, I., Hosser, H., Kriz, W. et al.The development of focal segmental glomerulosclerosis in Masugi nephritis is based on progressive podocyte damage. Vichows Archiv A Pathol Anat 429, 255–273 (1996)

(3)Tam FW, Smith J, Morel D, et al. Development of scarring and renal failure in a rat model of crescentic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(7):1658-1666. doi:10.1093/ndt/14.7.1658

(4)Shigematsu H. Glomerular events during the initial phase of rat Masugi nephritis. Virchows Arch B Cell Pathol. 1970;5(3):187-200.

(5)Cochrane CG, Unanue ER, Dixon FJ (1965) A role for polymorphonuclear leukocytes and complement in nephrotoxic nephritis. J Exp Med 122:99–116


42

免疫耐受

 

免疫耐受是指对抗原缺乏免疫反应,可保护组织免受免疫攻击,抑制对过敏原的反应以及维持正常妊娠。免疫系统区分宿主和异物的机制是肾病学的基础,其是应对同种异体移植和自身免疫性疾病挑战的基础。


1949年,澳大利亚学者Frank Macfarlane Burne与Frank Fenner一起提出了“自体”和“非自体”的概念(1)。在针对抗体化学和结构的研究之前,Burnet利用细胞生物学和“种群遗传学”来定义他认为是“可能是免疫学基础”的概念(2)。1945年,Ray Owen发现共享同一胎盘的异卵双生牛可以耐受彼此不同的血型,不出现免疫反应(3),因此Burnet和Fenner假设,区分自身和外来抗原的能力不是遗传的,而是在胚胎时期即获得。1953年,学者Peter Medawar和他的同事证实了这一理论,接种了不同品系细胞的胎儿小鼠在成年后,再接受该品系的皮肤移植,没有出现排斥反应(4)。Burnet和Medawar也因“发现获得性免疫耐受”而获得1960年诺贝尔生理学和医学奖(5)。这一突破性发现改变了免疫生物学特性,为器官移植铺平了道路。


References:

1. Burnet FM, Fenner F. The production of antibodies 2nd ed (1949).

2. Burnet FM, Fenner F. Genetics and Immunology. 2, 289-324 (1948).

3. Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. 102, 400-401 (1943).

4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. 172, 603-606

5. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 www.nobelprize.org/prizes/medicine/1960/summary


43

硫唑嘌呤和环孢霉素

 

George Herbert Hitchings和Gertrude Elion于1957年首次合成了硫唑嘌呤(AZA),其为巯基嘌呤(6-MP)的缓释制剂,具有代谢活性,最初称为BW57-322,作为化疗药物(1)。硫唑嘌呤是一种抗代谢物的前药,可将6-巯基嘌呤转化为金属蛋白酶的组织抑制剂,金属蛋白酶可转化为干扰DNA合成的硫鸟嘌呤核苷酸,其他可能的机制包括将共刺激转换为凋亡信号。


1958年,Robert Schwartz研究了硫唑嘌呤对免疫反应的影响,发现与抗原一起给予兔子时,其可以显著抑制抗体的形成(2)。随后,根据学者Peter Medawar和Gertrude Elion在移植组织排斥反应和器官的免疫学基础上所得到的研究结果,英国移植先驱Roy Calne使用硫唑嘌呤作为肾脏和心脏移植的实验性免疫抑制剂(3)。硫唑嘌呤是用于器官移植的第一种免疫抑制剂,其开发者获得了1988年诺贝尔生理学和医学奖。然而,在引入环孢霉素后,硫唑嘌呤成为二线药物。但由于硫唑嘌呤价格比霉酚酸酯便宜6至10倍,因此硫唑嘌呤在世界某些地区仍被用于他活体肾脏移植中的免疫抑制药物。


19世纪70年代,Jean Borel及其同事进行了环孢霉素的药理学研究。环孢霉素通过与亲环蛋白形成复合物来阻断钙调磷酸酶的磷酸酶活性,从而降低淋巴细胞的功能。1978年,学者Roy Calne报道了在肾脏移植中使用环孢霉素成功的第一个案例(4)。从此,环孢霉素在预防肾脏移植中的器官排斥方面做出了巨大贡献。


References

1. Elion GB. The purine path to chemotherapy. Science. 1989;244(4900):41-7.

2. Schwartz R, Stack J, Dameshek W. Effect of 6-mercaptopurine on antibody production. Proc Soc Exp Biol Med. 1958;99(1):164-7.

3. Calne RY. The rejection of renal homografts. Inhibition in dogs by 6-mercaptopurine. Lancet. 1960;1(7121):417-8.

4. Calne RY, White DJ, Thiru S, et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. Lancet. 1978;2(8104-5):1323-7


44

利妥昔单抗治疗肾脏疾病

 

利妥昔单抗是针对B淋巴细胞CD20抗原的嵌合单克隆抗体。1997年,其注册用于治疗非霍奇金淋巴瘤(1)。2002年,Giuseppe Remuzzi等人发表了第一个病例系列研究,对8位临床表现为持续性肾病综合征的特发性膜性肾病(iMN)患者,每周四次利妥昔单抗(375mg/ m2)治疗(2)。治疗20周后,24小时尿蛋白排泄率从基础值8.6g/24h显著降低到3.7g/24h。随后利妥昔单抗治疗iMN的功效在两项随机对照试验(RCT)中得到进一步证实:GEMRITUX和MENTOR(3-4)。最近,利妥昔单抗作为iMN的治疗方案,已纳入KDIGO指南。


利妥昔单抗的另一个被批准的适应症是ANCA相关性血管炎的治疗。与传统细胞毒性方案相比,RAVE和RITUXVAS方案是最早证明利妥昔单抗在ANCA相关性血管炎的诱导治疗中不亚于其他药物的RCT(5-6)。然而,利妥昔单抗在ANCA相关性血管炎中严重肾脏受累的情况下的疗效仍存在争议。此外,利妥昔单抗已被建议用于治疗局灶性节段性肾小球硬化,微小病变,混合性原发性球蛋白血症,狼疮性肾炎和其他几种自身免疫性肾脏疾病。利妥昔单抗在肾脏病中的应用范围还在不断扩大,但是仍需要高质量的RCT研究结果去证实。


References

1.Maloney DG, Grillo-López AJ, White CA, et al. (September 1997). “IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin’s lymphoma”. Blood. 90(6):2188–2195.

2.Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet. 2002;360:923-924.

3.Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rituximab for Severe Membranous Nephropathy: A 6-Month Trial with Extended Follow-Up. J Am Soc Nephrol. 2017;28:348-358.

4.Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2019;381:36-46.

5.Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:221-232.

6.Rachel B. Jones, Jan Willem Cohen Tervaert, Thomas Hauser, et al. Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:211-220.


45

免疫复合物介导的肾小球肾炎

 

免疫复合物介导的肾小球肾炎包括各种疾病,如膜增生性肾小球肾炎,狼疮性肾炎,IgA肾病和感染后肾小球性肾炎(1-4)。


19世纪初,Schick和Von Pirquet观察到链球菌感染后出现过度反应(5-6)。随着肾脏病理学中免疫荧光的引入,在肾小球肾炎中证实了免疫复合物的存在。因为肾脏是免疫沉积物形成的特别敏感的靶器官,所以被动捕获预先形成的免疫复合物被认为是造成许多形式的人类肾小球肾炎的原因。循环免疫复合物疾病的最典型例子是兔子的急性血清病模型。Germuth等和Dixon等(7-8)研究证明循环中免疫复合物沉积在靶组织中,并激活了进一步的级联反应,从而形成肾小球损伤。


19世纪80年代初期,关于循环免疫复合物与原位免疫复合物形成的相对重要性存在大量争论。膜性肾病的Heymann肾炎模型在阐明这一问题方面起着重要作用。1978年至1983年之间,Hoedemaeker和Couser(9-11)领导的研究小组几乎同时报告了一些研究,这些研究表明,在肾脏中直接注入致病性IgG抗体后,会形成上皮下免疫复合物,从而在经典的膜性肾病中发现了一种新机制,即原位免疫复合物形成。


References

1. Couser WG, Salant DJ. In situ immune complex formation and glomerular injury. Kidney Int 1980; 71:1-13.

2. Couser WG. Mechanisms of glomerular injury in immune-complex disease. Kidney Int 1985; 28:569-583.

3. Wilson CB. Immunologic glomerular injury. Postgraduate Medicine 1973; 54:157-164.

4. Schick B. Die nachkrankheiten des scharlachs. Jahrb f Kinderheit 1907; 65:132-173.

5. Salant DJ. Immune complex glomerulonephritis. Clin Exp Nephrol 1998; 2:271-275.

6. Von Pirquet CE. Allergy. Arch Intern Med 1911; 259-288, 383-436.

7. Germuth FG, McKinnon GE. Studies on the biological properties of antigen-antibody complexes: I. The anaphylactic shock induced by soluble antigen-antibody complexes in unsensitized normal guinea pigs. Johns Hopkins Med J 1953; 101:13-43.

8. Dixon FJ. The pathogenesis of glomerulonephritis. Am J Med 1969; 94:493-498.

9. Couser WG, Steinmuller DR, Stilmant NM, Salant DJ, Lowenstein LM. Experimental glomerulonephritis in the isolated perfused rat kidney. J Clin Invest 1978;62:1275–87

10. Van Damme BJC, Fleuren GJ, Bakker WW, Vernier RL, Hoedemaeker Ph J. Experimental glomerulonephritis in the rat induced by antibodies directed against tubular antigens. V. Fixed glomerular antigens in the pathogenesis of heterologous immune complex glomerulonephritis. Lab invest 1978;38:502–10

11. Madaio MP, Salant DJ, Cohen AJ, Adler S, Couser WG. Comparative study of in situ immune deposit formation in active and passive Heymann nephritis. Kidney Int 1983;23:498–505


参考

https://www.theisn.org/60th-anniversary/breakthroughdiscoveries

肾世风云·很咸的饭团


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关键词:
环孢霉素,利妥昔单,肾内科,肾小球,复合物,肾脏,肾炎

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