急性呼吸窘迫综合征诊断的进步与发展

2020

12/25

急诊医学资讯

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急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)是ICU常见的综合征之一，病死率高，诊断率较低，其诊断标准一直在更新，对这一综合征作出简便准确的诊断是我们一直追求的目标。

摘要

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)是ICU常见的综合征之一，病死率高，诊断率较低，其诊断标准一直在更新，对这一综合征作出简便准确的诊断是我们一直追求的目标。从AECC标准到柏林标准，均不能准确的识别ARDS患者，临床上仍存在误诊，ARDS 的临床诊断与病理学诊断之间存在一定的差距。近年来多种生物标志物被证实与ARDS的发病相关，但依据特异性生物标志物诊断ARDS仍面临挑战。 ARDS诊断目前仍没有一个金标准，但临床+生物标志物诊断模式是ARDS 诊断的努力方向。

引言

急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distresssyndrome，ARDS) 发病率高，约占ICU患者总数的10%。虽然随着医疗技术水平的进步，ARDS患者的治疗期得到延长，但ARDS的诊断率仍不足60%，其病死率仍高达35%~40%。自1967年发现ARDS以来，其诊断标准一直在更新。随着对ARDS的定义和病理生理机制认识的不断深入，如何简便准确诊断ARDS的需求日益迫切。

美国欧洲联合会议标准

最初的ARDS定义为合并有呼吸困难、氧疗难以纠正的低氧血症以及肺顺应性降低，X线胸片有广泛渗出的一组临床综合征。在随后的20年中ARDS这一概念在临床诊断上得到了广泛的应用，但有人发现这样的描述并不能精确识别所有的ARDS患者，许多患者只是简单的呼吸衰竭，也被诊断为ARDS。1988 年Murray等对ARDS的定义进行了延伸和补充，从4个方面对肺损伤进行了评分，包括胸片、低氧血症的程度、呼气末正压通气(PEEP) 水平及肺的顺应性。随后的许多研究中使用了这一评分，但对于ARDS 来说其特异性并不高，心源性肺水肿的患者也可能误诊为ARDS。

随着对ARDS 研究的进一步深入，1992年美国欧洲联合会议(AECC) 对ARDS作出了新的明确的定义：突然发生的呼吸困难，X线胸片提示两肺渗出，严重的低氧血症，除外心源性肺水肿，急性肺损伤 (acute lung injury，ALI)定义为PaO2/FiO2 (P/F) ≤ 300 mmHg，ARDS定义为P/F ≤ 200mmHg，不考虑PEEP水平及吸入氧浓度。AECC定义公布后很多临床研究采用了这一诊断标准。AECC诊断标准在急性肺损伤与ARDS的鉴别、急性肺损伤的时间标准都存在一些不确定性，在胸部影像学结果的判读上也存在变异性，而且当呼吸机设置不同时P/F也会有不同。研究显示应用 AECC标准诊断ARDS，准确率不高且不能准确的预测疾病的严重程度及预后。

柏林标准

柏林标准是自2012年以来临床上应用最广泛的ARDS严重程度判断及诊断标准，但并没有完全克服以往ARDS 诊断标准的所有缺陷。2012年欧洲重症医学会(European society of intensivecare medicine，ESICM)召集了国际专家小组修订了ARDS的定义，即柏林定义。柏林定义按照P/F水平将ARDS分成轻中重度，且通过X线胸片区分了中重度ARDS，加入了PEEP氧合指数的影响，明确了高静水压肺水肿与ARDS合并存在时的界定。与AECC的诊断相比，柏林诊断在临床上更具可操作性和可靠性，诊断的敏感性和特异性都有所提高。自1967年ARDS最初的定义到2012年的柏林标准，都着眼于肺的功能学诊断。但是ARDS的病理改变是多方面的，目前为止，包括柏林标准在内，并没有哪一个标准可以精确的描述并反映ARDS的病理生理学改变，对 ARDS预后判断的能力也并不高。

容易误诊成ARDS的疾病

目前的诊断标准可能导致把一些类似于ARDS的呼吸衰竭误诊为ARDS。有研究总结了10 种类似ARDS的疾病，包括充血性心力衰竭、肺水肿、肺纤维化、病因不明的组织性肺炎、非特异性间质性肺炎、Wegener肉芽肿、弥漫性肺出血、Goodpasture综合征、急性过敏性肺炎、急性嗜酸粒细胞性肺炎及药物相关性肺损伤。当临床上发现患者情况与ARDS不完全相符时，应持怀疑态度。有些疾病在急性加重时可能表现出与ARDS相似的症状，但随着时间的推移，原发疾病的症状会越来越典型。此外，我们通常会忽略ARDS 的危险因素，即原发病诊断。ARDS与其他疾病的影像学表现也多有相似之处，X线胸片的一些特异性的表现有助于鉴别ARDS与其他疾病，如肺纤维化时的蜂窝状表现。此外，支气管镜检查也有助于鉴别ARDS和其他疾病。明确的诊断很重要，直接影响后续有效的治疗，例如，我们在ARDS渗出期使用激素治疗可抑制炎症反应，避免后期出现纤维化，而一旦纤维化已经形成，激素治疗将无效。因此，我们在临床上应注意ARDS与其他疾病之间的鉴别，避免出现误诊。

临床诊断和病理诊断差距

从病理学来看，ARDS的本质是弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，包括Ⅰ型肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞破坏，肺间质纤维化，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，临床诊断标准并不能反映ARDS本质。研究表明，以DAD为参考标准，AECC定义只能识别75%的ARDS患者。同样以DAD为参考标准，符合柏林定义的ARDS患者中也只有约60%存在DAD。DAD 是ARDS 组织病理学的重要标志，临床上可能有许多疾病与ARDS表现类似，但组织病理学上有根本区别，如弥漫性间质性肺炎、肺栓塞等。

ARDS病因不同，其病理表现也存在一定异质性。研究表明，肺内原因如肺炎/误吸或者肺挫伤等导致的ARDS可能更易出现肺纤维化，因为这些病因可能导致肺泡上皮细胞损伤，而肺外原因如脓毒症所致的ARDS更易导致肺血管内皮细胞损伤。随着ARDS严重程度不同，DAD的表现也存在差异，研究表明重度ARDS更易出现DAD，但ARDS严重程度与肺纤维化的发生并无相关性。

DAD与ARDS患者的预后相关，研究表明存在DAD的患者病死率明显升高。DAD对于ARDS诊断非常重要，但ARDS并不等同于DAD，不同病因的ARDS其DAD的发生率也是不同的。ARDS的临床诊断标准与病理学诊断标准之间存在一定的差距，我们需要结合临床与病理诊断。

生物标记物行不行

临床上诊断或定义一个疾病时，并不是必须拿到病理证据，比如患者有胸痛、呼吸困难，加上心电图的改变及心肌酶 (特异性的生物标志物 )升高，就可以诊断急性心肌梗死，那么ARDS是否也有这样的生物标志物来帮助我们诊断呢？生物标志物是能够预测疾病的发生及预后的，能够被精确并重复测定的指标。主要包括生理指标、实验室检查、影像学检查等。对于ARDS 的病理生理学改变，其本质是DAD，包括肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞的坏死。肺泡上皮细胞相关的指标包括表面活性相关蛋白、KL-6 蛋白、CC-16 蛋白、sRAGE和 VEGF，其中表面活性蛋白由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生。多项研究表明ARDS患者肺泡灌洗液中的表面活性蛋白水平降低，而血浆中表面活性蛋白水平则是升高的。肺血管内皮细胞的标志物有vWF、Ang-2。 Ang-2是内皮细胞功能障碍的一个标志物，最初在脓毒症(sepsis)患者中研究较为广泛，其水平升高提示内皮细胞功能障碍，并与sepsis预后相关。在ARDS的研究中发现，存在危险因素可能发生ARDS和已经发生ARDS的患者Ang--2水平均明显升高，此外有研究表明Ang-2与创伤导致的ARDS 之间有明确的相关性。

目前虽然有多种生物标志物被证实与ARDS发病相关，但依据特异性生物标志物诊断ARDS 仍面临挑战。首先，与急性心肌梗死不同，ARDS是一组临床综合征而不是单一的疾病，是一个复杂的病理生理学过程，寻找一个可靠的生物学标志物并不简单；其次，理想的生物学标志物能够预测存在危险因素的患者发生ARDS的可能性，并能够鉴别ARDS与其他疾病如心源性肺水肿。早期的研究中提到的几种标志物如白介素(IL)-6、KL-6、CC-16在进一步验证时并不能证明其有效；第三，想要获得一个理想的生物学标志物，必须能够获得大量患者标本及谨慎的筛选对照组，需要进行大规模临床试验验证其敏感度及特异度。

总结

综上所述，ARDS诊断目前仍没有一个金标准，主要根据起病的时间、影像学的表现，辅以病理学诊断及各种生物标志物，来诊断 ARDS。虽然目前并未能发现诊断 ARDS的理想生物标志物，但临床+生物标志物诊断模式仍然是ARDS诊断的努力方向。