缓解率提升三倍！胆管癌靶向治疗迎来新突破，新药获批加速审查

胆管癌又被称为胆道癌，是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高，所有患者的5年生存率仅约5%。手术是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。

而胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，晚期治疗方案的疗效也不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率一度低至0。对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗（吉西他滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位总生存期仅6.2个月。

靶向治疗自20余年前开始发展，但胆管癌靶向治疗的进展一直不理想，直到今年年初，第一款胆管癌靶向药物Pemigatinib获得FDA批准上市，才真正打开了胆管癌靶向治疗的大门。

FGFR1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。当前已经获批及获得加速审查资格的两款药物，均为FGFR抑制剂。

2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。

Pemigatinib（Pemazyre）是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。

在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解；患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。

2020年12月1日，FDA授予Infigratinib优先审查资格，用于治疗FGFR1/2/3阳性的胆管癌患者，成为了第二款正式拿到胆管癌适应症优先审批资格的靶向药物。

此次获得加速审批的新药Infigratinib，适应症涵盖了FGFR1/2/3突变的胆管癌，在第一款靶向药物的基础上进行了扩展。

在2020年ASCO大会和ESMO大会上公开的研究数据表明，Infigratinib在无进展生存期和整体缓解率方面展现出了显著的优势。接受二线标准化疗的患者，中位无进展生存期为4.63个月，而Infigratinib治疗（三线及以上治疗）将这一数据提升到了6.77个月；除此以外，二线标准化疗的整体缓解率为5.4%，而Infigratinib治疗的整体缓解率为21.6%，提高了3倍。

整体来说，Infigratinib在三线及以上的治疗中展现出了良好的潜力，为此次加速审批奠定了基础。

除了两款走上临床的药物以外，还有多款临床试验阶段的新药，已经在胆管癌适应症上展现出了良好的潜力。

在2020年的ESMO大会上，一款新药Futibatinib公开了其Ⅱ期试验中期研究数据。

根据目前公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。

整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月；所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月；6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。

ICP-192为我国药企自主研发的第二代泛FGFR抑制剂，对FGFR1/2/3/4均有很强的抑制效果。

与第一代的FGFR抑制剂相比，ICP-192具有特异性更强、药效更持久、对耐药突变仍然有效且有效性及安全性更高的特点，临床前研究已经展现出了出色的潜力。

除FGFR以外，能够明确用于治疗胆管癌的靶标较少，目前取得了一定疗效的靶标为IDH1。

根据发表于《柳叶刀》杂志上的研究结果，与安慰剂相比，IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%。该研究中纳入的患者均已经接受过1种前线治疗方案，包括吉西他滨或含5-Fu的化疗方案；92%的患者为转移性胆管癌患者，91%的患者发生了肝转移。

结果显示，接受Ivosidenib治疗的患者疾病控制率为53%，而接受安慰剂治疗的患者疾病控制率为28%。

接受Ivosidenib治疗的患者中位总生存期为10.8个月，6个月生存率为67%，12个月生存率为48%。接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期9.7个月，6个月生存率为59%，12个月生存率38%；但在排除中途转入Ivosidenib治疗组的患者以后，接受安慰剂治疗的患者6个月生存率仅有46%，12个月时没有患者继续使用安慰剂，因此无法计算生存率。

整体来说，Ivosidenib治疗将患者死亡的风险降低了54%。

除了上述几种治疗胆管癌的靶向药物以外，针对各类实体肿瘤的“广谱抗癌药”也同样有希望成为胆管癌患者的“救星”。

NTRK突变在胆管癌患者中的检出率约有1%，KRAS突变检出率约25%，此外，ERBB2（HER2的编码基因）突变、BRAF突变等在胆管癌患者中也保持了一定的检出率。这意味着许多可以用于治疗多种实体瘤的广谱抗癌药，在胆管癌患者当中都有不小的受众。

本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。