ESC2020｜热点追踪之: 冠脉功能学研究

作者：于波　贾海波

单位：哈尔滨医科大学附属第二医院

近年来冠脉生理功能学检测手段在PCI治疗中的作用愈加突出，FFR作为金标准，可弥补造影二维成像上的不足，对中度狭窄病变的血流动力学评估尤为重要。在具有世界影响力的2020年ESC大会上，冠脉介入领域的专家们带来了此方面的最新研究进展，本文进行总结，与诸位同道共同学习。

一、回顾既往大型研究评估FFR指导的临床获益

本次2020年ESC大会中，De Bruyne教授以为主题的讲座概括了过去25年来冠状动脉生理学的应用发展。他特别热衷于强调观察冠状动脉血流动力学和探索疑似冠状动脉疾病患者微循环的重要性。其中主要提及三项大型研究：

1、FAME 2研究是通过单纯内科药物治疗或PCI加内科药物治疗患者的临床效益、生活质量以及临床花费的区别，长期随访表明血流储备分数（FFR）指导PCI治疗的有效性，当FFR≤0.8时，PCI治疗可带来持续获益，FFR＞0.8时，药物治疗更有效。

2、COMPARE-ACUTE研究旨在比较FFR指导下的完全血运重建和仅处理罪犯病变对合并多支冠脉病变的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的治疗效果。结果显示，FFR指导的完全血运重建组1年的主要心脑血管不良事件发生率明显低于仅处理犯罪血管组，FFR指导的完全血运重建组在随访期间再次血运重建比例明显低于仅处理罪犯血管组。

3、COMPLETE OCT亚组研究目的在于确定易损斑块（如TCFA）在阻塞性非罪犯病变和非阻塞性非罪犯病变人群中的流行病学情况。与非阻塞性病变相比，阻塞性病变（可见直径狭窄度≥70%）是易损斑块形态学上的好发部位。这项研究可解释合并阻塞性非罪犯病变的冠状动脉多支血管病变的STEMI可从常规PCI术中获益的原因。

4、为补充上述大型研究的不足，评估FFR指导下经皮冠状动脉介入治疗(PCI)对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的长期预后价值，本次公布的IRIS-FFR注册研究纳入7945例患者，11,415例冠状动脉狭窄，其中有1668例ACS患者，他们分别接受了FFR和静息Pd/Pa检查。主要终点是心脏死亡、心肌梗死(MI)和重复血管重建的综合比率。在平均3.9年的随访中(IQR：2.0-4.9)，101例患者发生了108件主要终点事件(12例心脏死亡，9例心梗和100例血运重建)。延迟组的FFR >0.80或Pd/Pa >0.91，其中ACS患者的主要终点率高于稳定缺血性心脏病(SIHD)患者(校正HR1.87, FFR的95% CI：1.37-2.55；调整后的HR为1.78,Pd/Pa的95%CI：1.34-2.38)。在FFR≤0.8或Pd/Pa≤0.91的ACS患者中，与延迟PCI相比，进行血管重建的主要终点发生率较低。(6.0% vs 15.4%，校正HR 0.42, FFR 95% CI：0.23-0.77；4.3%vs.14%，调整后HR 0.33-0.71，Pd/Pa 95% CI 0.33-0.71)。然而，ACS患者中处理组和延迟组的FFR >0.80或Pd/Pa >0.91的转归率相似。因此，我们认为ACS患者基于生理学功能延迟血管重建比SIHD患者有更高的心血管事件率。在ACS患者中，FFR和静息Pd/ pa指导PCI的决策也可能是有参考价值的。

二、FFR与其他影像学手段结合

1、与血管内光学相干断层成像技术OCT结合评估药物疗效与斑块稳定性的关系

本次大会发表的一项名为COMBINE OCT-FFR研究数据显示，糖尿病患者的非罪犯非缺血性病变中，缺乏他汀类药物治疗与斑块不稳定有关。该研究中所有的FFR-OCT试验的患者都接受了FFR测量，随后在FFR阴性的病变中进行了OCT测量。OCT记录TCFA、斑块破裂(PR)、斑块侵蚀(PE)和钙化结节(CN)的存在。在391例患者中，82例(21%)在基线时没有服用他汀类药物。OCT在463个病变中进行，其中96个病变是他汀类药物治疗组，367个病变是他汀类药物治疗组。两组血管造影内径狭窄中位为50%，FFR中位值为0.88(P=0.953,P=0.448)。心肌梗死(MI)为16.6%，组间无差异(P=0.380)。未进行他汀类药物预处理的患者与进行他汀类药物预治疗的患者相比，更倾向于是已知高胆固醇血症发生率较低(47.6% vs. 63.0%;P=0.011)，男性(52.4%比65.7%;P=0.027)、主动吸烟者(8.5%vs.22.3%;和既往心肌梗死(22.0%vs.35.3%;P=0.022)。由此可知，未进行他汀类药物预处理的糖尿病非缺血性病变斑块更易脆弱不稳定，脂弧更宽，纤维帽更薄，富脂斑块患病率更高，TCFA和PR提示他汀类药物对非缺血性动脉粥样硬化病变具有稳定作用。

2、基于OCT形态学预测FFR

使用OCT来预测FFR是将腔内影像学的实时形态学与机器算法结合来预测生理功能学指标。我国上海交通大学涂圣贤教授团队在此方面取得较快进展。本次大会发布一项研究，目的是利用OCT图像通过机器算法来估计相应血管的FFR值。入组了125例患者，采用他们的左前降支病变进行OCT和FFR检查。根据病变总数，训练组和测试组按5:1分割。训练组使用36个特征，包括16个临床和病变特征及21个OCT特征，建立机器学习的FFR模型。然后测试组进行机器学习后的FFR值测量，并实际FFR值在缺血诊断方面进行比较(FFR<0.8)。训练组和试验组的临床、病变特征和OCT特征相似。在训练组的机器学习建模过程中，确定了机器学习的FFR的六个重要特征:最小管腔面积、狭窄区百分比、病变长度、管腔近端面积、术前血小板计数和高血压。机器学习的FFR值与实际FFR值有良好的相关性(r=0.853, P<0.001)(如图)。FFR值小于0.8时，试验组机器学习的FFR值的诊断效能、敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确率分别为85.7%、100%、100%、77.8%和90.5%(如图)。另外，基于OCT的机器学习FFR值与其他基于图像的FFR值相比，具有良好的诊断准确性。本研究对于算法的探讨，证实基于OCT的机器学习来获取FFR值得方法是可以通过一种有创手术同时获取图像和功能模式的信息，提示它可以用于优化中间冠状动脉狭窄的治疗，同时节省时间和成本。

3、无创监测手段FFRCT方兴未艾

FFRCT是在冠脉CTA基础上无创评价冠脉病变，兼有解剖学和功能学双重优势，其检测结果与FFR也具有很好的相关性。但作为一种无创性检查，FFRCT能显著减少冠脉造影的比例，可以避免不必要的有创性冠脉功能学评估，有助于在有创操作之决定复杂病变的治疗策略冠脉的功能学评价可以改善PCI患者的临床预后，并且可以预测主要的不良心血管事件，从而帮助临床决策。FFRCT的准确性已经被多次报道。然而，病变位置对准确性的影响尚不清楚。本次ESC大会上发表一份以“评估FFRCT检测病变特异性缺血的诊断准确性，并确定病变位置(血管近端vs.血管远端)与侵袭性测量的FFR对疑似CAD患者的影响”为目的的研究。研究结果如下：在136例冠状动脉狭窄中，47例(35%)位于近段，89例(65%)位于远段。与实际FFR相比,FFRCT正确识别/排除血流动力学定义下的显著狭窄近端血管段的敏感性为93%(95%CI:68-99.8%)，特异性为100%(95%CI:89-100%),而识别远端血管的敏感性为72%(95%CI:46.5-90%),特异性为87%(95%CI:77-94%)。血管近段阳性预测值为100%，阴性预测值为97% (95%CI:82.8-99.5%)，血管远端阴性预测值为59%(95%CI:42-93.9%)，阳性预测值93%(95%CI:85.4-96.3%)。对应于准确率分别为98%和84% (P=0.02)。ROC曲线分析显示，FFRCT用于检测近端病变与远端病变血流动力学相关性的曲线下面积区别虽然不显著，但近端血管的曲线下面积略大(曲线下面积0.95，P<0.001;曲线下面积0.86,P<0.001, P=0.2)。因此，与有创FFR相比，FFRCT在检测引起缺血的病变方面具有较高的诊断准确性，而且在近端血管节段的诊断性能有提高的趋势。

三、多种功能学影像手段快速发展

1、iFR(瞬时无波比)弥补FFR不足

随着对冠脉病变功能学评价认识的提高，目前一些基于FFR的其他冠脉功能学评价方法也不断涌现，iFR就是其中之一。与FFR相比，iFR不需要使用腺苷等扩张血管药物，并且操作时间更短，经济耗费更少。因此,iFR有其独特的临床价值。iFR进一步简化了利用功能学检测狭窄病变的方法，减少了操作时间，降低了手术风险及费用，并且对于腺苷类药物敏感或且是禁忌的患者也可以进行评估。从而提高了生理评价检测在介入手术中的使用。

一项国际多中心前瞻性研究，入组了5个捷克、1个日本和1个阿根廷的导管室数据。主要目的是分析FFR和iFR检查的诊断一致性，并对结果的差异寻找可能的解释。实验入组2016年2月至2019年6月1492例患者(其中282例为ACS，占15.8%)，进行了1789项检查。测定了293例患者(ACS 31.2%)343个病变的CFR。FFR与iFR的总体相关性较高(R=0.86 P<0.0001)。FFR/iFR差异发生在84项测量中(24.5%)，与FFRn/iFRp(19, 5.5%)相比，更多的是FFRp(阳性)/ iFRn(阴性)类型的差异(65,18.9%)。稳定患者与ACS患者FFR/iFR差异无统计学意义(25.1%vs. 22.4%, P= 0.59)。CFR与iFR的相关性优于与FFR的相关性(R=0.56,P<0.0001vs.R= 0.36，P<0.0001)。在FFRp/iFRn类型差异的病变中，我们发现CFR值明显高于FFR/iFR一致组(2.4±0.7vs 1.5±0.5,P<0.0001)。与FFRn/iFRp差异组不同，CFR值与一致组相似(1.4±0.1 vs. 1.5±0.1,P=0.25)。因此，由此研究我们可见，FFR/iFR差异发生在几乎四分之一的检查中。CFR与iFR的相关性优于FFR与CFR的相关性。高流量可能是FFRp/iFRn类型差异的主要原因之一。

2、CMR用于早期评估MINOCA预后

本次公布了一项探究CMR早期诊断是否对MINOCA预后有影响的研究。此研究目的是评估早期(1-7天)CMR检查对肌钙蛋白阳性急性冠脉综合征(ACS)但非阻塞性冠状动脉疾病（MINOCA）的患者的诊断价值，旨在研究早期CMR如何改变临时诊断。实验入组了2009-2020年共273名连续患者，均诊断为MINOCA (43±16岁，64%男性)，且冠状动脉造影后平均2.5天，接受CMR检查。行T2加权图像和晚期钆增强图像(LGE)。左心室舒张末期和收缩末期体积(LVESVi)、射血分数(LVEF)、体积(LVM)和心肌坏死均进行评估。同时分析了患者的危险因素和实验室数据。随访患者的全因死亡率。

CMR检查确定了86%病例的明确诊断:急性心肌梗死(MI)65例(47%男性)，急性心肌炎142例(87%男性)，Tako-Tsubo综合征(TTS) 27例女性，心肌挫伤1例。4例患者在CMR后仍未明确诊断，34例患者(50%为男性)未发现CMR异常。CMR改变了53%的患者的临时诊断。与心肌梗死和心肌炎相比，TTS患者LVEF降低，LVESVi升高(LVEF: 43±9.5 vs 56±7.7 vs 54±6.7%;LVESVi: 52±12.8 vs 38±13.2 vs 42±9.1 ml/m² P<0.001)。心肌炎患者年龄较小(心肌炎:34±10岁vs MI 47±14.8岁vs TTS 66±10.7岁;高胆固醇血症(心肌炎:18.8比MI: 40比TTS:54.5%，P<0.01)或高血压(心肌炎:20比MI: 49比TTS: 60%， P<0.001)。实验室指标显示心肌梗死和心肌炎患者的hsTroponin和CKMB较其他组显著升高(P<0.05)，但两组间无差异。在平均3年的随访中，有13名患者死亡。病人年死亡率如下:心肌炎2.6例，心肌炎0.4例，TTS 7.4%。我们发现CMR诊断和死亡率之间有很强的相关性(logrank 22.3，P<0.001)。

本研究证明了早期CMR对MINOCA工作诊断的诊断价值。86%的病人确诊，53%的病人改变了临时诊断。根据我们的结果，CMR的诊断与死亡率之间存在相关性。

四、扩展功能学的应用范围

1、精准识别微血管心绞痛患者

尽管心肌缺血通常表现为依赖于动脉粥样硬化的、心外膜冠脉阻塞性病变的后果，但是在没有心外膜冠脉阻塞的情况下，仍有相当一部分患者发生缺血性事件。实验和临床证据表明，冠脉微血管异常是冠脉“正常或接近正常”的患者心肌缺血的主要原因。冠脉微循环是指在解剖学和功能上不同的血管腔（直径<500μm），在心肌灌注的生理调节中起着关键作用。冠脉微循环负责调节血流分布，以满足心肌的代谢需要和调节外周血管阻力。目前缺乏在人体和动物体内直接可视化冠状微循环的适当方法，ESC2020冠状动脉病理生理学和微循环工作组关于“心血管疾病中的冠状动脉微血管功能障碍”的意见书中，为对微血管心绞痛达到更精准的评估与判断提出以下评估步骤。

2、在弥漫性冠状动脉疾病中应用

以生理为指导的治疗策略可以改善冠状动脉疾病患者的临床疗效。然而，这种基于指南的策略对于弥漫性冠状动脉疾病患者是否也同样奏效尚未得到充分的评估，弥漫性冠状动脉病是目前已知的影响发病率和死亡率的主要因素之一。本次大会公布的一项基于AJIP注册实验的研究，以阐明基于冠状动脉生理学治疗策略的弥漫性冠状动脉疾病患者的临床预后为目的，根据iFR cut-off值0.89，连续纳入1067例(1185条血管)稳定型心绞痛患者。根据iFR记录，疾病的生理模式被分为以生理弥漫性为主(n=463)或以生理局限性为主(n=722)。主要不良心血管事件(MACEs)被定义为随访期间心脏死亡、非致死性心肌梗死和缺血驱动的靶病灶血运重建的复合情况，分别比较了在延迟组及血运重建组中，弥漫组和局灶组的区别。实验结果示，平均年龄67.1±10.7岁，男性占75.8%。iFR的中位数为0.88(四分位范围:0.80至0.92)。在18个月的中位随访期间，弥漫组和局灶组，基于iFR的延迟和血管再灌注组在MACEs方面均未发现显著差异。在延迟组(n=480)中，弥漫性组(15/217)发生了6.9%的MACEs，局灶组(P=0.44)发生了8.0%(21/263)的MACEs。在血运重建组组(n=705)中，弥漫组(22/246)发生MACEs的比例为8.9%，局灶组(33/459)发生MACEs的比例为7.2%，P=0.49。由此可知，尽管弥漫性冠状动脉疾病患者存在较高的潜在风险，但只要治疗策略以国际指南推荐的生理学指导为基础，这些患者的临床结果与非弥漫性疾病患者具有可比性。

总 结

正如本次大会以“FFR作为金标准的必要性”为专题的讨论中，Nico Hj Pijls与David Newby教授作为正反方展开的论述所言，FFR的进展迅速但也具有其自身不可避免的局限性。也正是因此，以上大型研究不断涌现，从冠脉功能学评估的形式不断补充FFR的不足，并拓展其应用范围，努力完善从影像学技术角度实现现有冠心病的诊断。相信冠脉功能学评估将会对优化PCI、完成疾病诊断过程愈加重要，未来还需要更多大型多中心、长期随访研究进一步证实其临床意义。