【肾世图卷】淋巴管和肾脏

动物循环网络的复杂性随着物种的进化而增加。除心血管系统外，脊椎动物还具有由淋巴管和淋巴器官组成的淋巴系统

???? 认识淋巴系统

    ✔ 首次描述可以追溯到古希腊人，Herophilos（335-280 BCE）和Erasistratus（310-250 BCE）描述了类似于我们现在所说的淋巴系统

    ✔ 17世纪中期，Gasparo Aselli在“喂饱了”的狗肠系膜中将淋巴管识别为“乳状静脉”

    ✔ 从那时起，直至二三十年前，淋巴管受到的关注比血管少得多，主要是因为难以区分血管和淋巴管

    ✔ 随着多个主要由淋巴内皮细胞表达的标志物的发现，对淋巴系统的了解明显增加

???? 血管 vs 淋巴管

   这是两个相互依存的循环网络，然而其组成和功能是不同的

    ✔ 心血管系统形成一个连续的循环，心脏围绕该循环泵出血液，而淋巴系统是一个没有中心驱动力的单向，开放式转运网络

    ✔ 血管系统将血液细胞，营养元素，激素和氧气输送到组织，而淋巴系统从组织间隙中去除大分子，微生物和其他物质

???? 淋巴管的构成

上图显示淋巴系统：淋巴液由盲端淋巴毛细血管网收集，并由集合前淋巴管和集合淋巴管运输至淋巴结，最后汇入颈区静脉中

???? 图B：与毛细血管不同，淋巴毛细血管基底膜不连续，缺乏支持细胞，如血管平滑肌细胞，周细胞或成纤维细胞。其由薄壁的淋巴内皮细胞组成，互有重叠，形成类似纽扣状连接(图C)。含有原纤维蛋白的anchoring filaments将淋巴毛细管与细胞外基质连接，以防止组织间压升高时淋巴管塌陷

???? 图D：集合前和集合淋巴管具有基底膜，LEC为类似zipper状连接(图C) ，被平滑肌细胞围绕，存在腔内瓣膜，以防止淋巴液反流

???? 淋巴管的分子标志物

    ✔ 淋巴管具有与血液内皮细胞不同的独特分子特征。microarray分析显示淋巴和血管内皮细胞的不同基因表????????

    ✔ 一些标志物在所有淋巴管中都有表达，例如PROX1和VEGFR-3

    ✔ 然而淋巴毛细血管与集合前和集合淋巴管之间的分子分布也存在异质性????????????

???? 淋巴管的生理功能

    ✔ 由间质中吸收水和大分子物质而维持液体动态平衡

    ✔ 摄取肠道中的脂质和维生素

    ✔ 输送免疫细胞

???? 肾脏淋巴管的发育过程（小鼠）

???? E10.5天：肾脏开始发育

???? E12.5天：早期肾脏生成过程中，肾脏还未出现淋巴管

???? E14.5天：通过免疫组化染色发现出现淋巴内皮细胞(LECs)

???? E16.5天：LECs重塑为淋巴管网络

???? E18.5天：淋巴管向肾皮质延伸

???? 成年肾脏的淋巴管分布

???? 进入肾脏后，肾淋巴管遵循相同层次的肾静脉和动脉分布，直至小叶间动脉水平

???? 在正常肾脏中，肾皮质内淋巴管少见，髓质中几乎不存在淋巴管。在肾包膜内存在少量淋巴管

???? 淋巴管起始于皮层间质中，最后汇总至肾门的大淋巴管中

下图显示成年肾脏中的淋巴液引流

???? 淋巴引流起始于皮质的盲端淋巴毛细管

???? 间质压力增加导致结合ECM的anchoring filaments张力改变，迫使LECs分开，从而使组织液，免疫细胞(例如树突状细胞和中性粒细胞)和大分子(例如可溶性抗原和抗体)进入淋巴毛细血管

???? 不同物种之间的淋巴管比较：解剖非常相似，但也有些不同????????????

???? 皮层内淋巴系统最不广泛的物种(兔子)的尿液浓缩能力最低，而淋巴系统最广泛的物种(金色仓鼠)的尿液浓缩能力最高

???? 肾脏LECs分子标志物

下表显示在成年肾中LECs的分子指标，但这些指标并非仅特异表达于LECs

???? 引流间质内的组织液

???? 根据淋巴管的解剖位置和放射性标记白蛋白的摄取试验结果，肾淋巴管被认为引流肾皮质和肾门间质内的组织液，但不引流髓质间质内组织液

???? 在皮质中，肾小管重吸收与管周毛细血管吸收能力之间的不匹配可能会增加皮质间质压力，从而促进淋巴清除

???? 转运大分子物质

???? 淋巴液与血浆相似，富含免疫球蛋白和白蛋白，补体级联成分，凝血因子，ECM蛋白酶及其抑制剂和参与细胞代谢的酶

???? 淋巴液还富含可能来自细胞凋亡的核组蛋白，胞质酶，转录因子和核糖体成分

???? 对啮齿类动物肾脏缺血-灌注损伤模型的分析表明，肾淋巴液中含有细胞因子，如IL-1β和IL-6， TNF-α和单核细胞趋化蛋白1

???? 淋巴液中含有免疫细胞

???? 在IgA肾病、局灶性肾小球硬化、狼疮、ANCA相关性GN、糖尿病肾病和慢性间质性肾炎的肾活检中发现，对于中度CKD至ESKD的患者，其淋巴管的横截面积显著增多????????????

下图显示在不同小鼠模型中淋巴管增生(左：UUO，中：I/R，右：顺铂肾病)????????????

???? 其表现为整个淋巴管增殖和发芽，新淋巴管生成，称为淋巴管生成(lymphangiogenesis)

???? 淋巴管生成有助于从受损的组织环境中清除炎症细胞，可能这是解决炎症和预防纤维化重塑的关键步骤

① 淋巴管生成的机制

???? 发生淋巴管生成(通过现有淋巴管内皮的增殖和发芽使淋巴管扩张)，被认为是疾病中淋巴管扩张的主要机制

???? 炎性环境中的许多细胞，包括受损的肾小管上皮、活化的T和B淋巴细胞、嗜中性粒细胞、DC和活化的成纤维细胞通过分泌生长因子(VEGF-C，VEGF-D，CTGF)和炎性介质(lymphotoxin-α[LT- α]，TNF-α，TGF-β)，直接或间接作用于淋巴管内皮细胞以促进淋巴管生成

???? 上图右上方框表示其他可能的因素。这些因素与其他器官的淋巴管生成有关，但在肾损伤的背景下尚未探讨

???? 其他细胞(例如巨噬细胞)可转分化为LEC并整合入淋巴管，作为慢性肾脏损伤中淋巴管扩张的另一种机制

② 促淋巴管生成疗法

???? 小鼠中的生长因子或遗传方法可增加淋巴管的扩增，以增加活化免疫细胞的清除率

???? 研究表明，这种方法可以减轻肾脏炎症，并减少肾脏的纤维化重塑

???? 下表显示针对慢性肾损伤的淋巴管生成的治疗策略

???? 人同种异体移植物肾的排斥反应和移植性肾病的鼠模型中均出现淋巴管生成；而淋巴管生成与淋巴细胞浸润相关，且与同种异体移植纤维化和移植功能受损相关

???? 试验表明：淋巴管在肾移植中产生和维持适应性免疫反应中起着重要作用

???? 受损的肾小管上皮细胞和浸润细胞分泌针对淋巴管内皮细胞的信号蛋白，CXCL11和CXCL12，其与淋巴管内皮上表达的相关G蛋白偶联受体(CXCR4，CXCR7)相结合

???? LEC分泌CCL21(针对免疫细胞的趋化剂)和CD9 + CD63 +的富含外泌体的内皮囊泡(EEV)。EEV包含免疫调节蛋白(集落刺激因子1 [CSF-1])和参与白细胞迁移的因子(CX3CL1，CCL2，CCL5)

???? 抑制淋巴管生成的疗法可能会改善同种异体移植肾的转归和存活率。

针对VEGFR-3/VEGF-C或其他经典淋巴管生成途径的靶向治疗尚未在肾移植的动物模型中进行测试，然而已有试验证实其对大鼠心脏移植物的存活有益

???? 分别由PKD1和PKD2编码的多囊藻蛋白1和2在淋巴管内也有表达。体内体外研究发现多囊藻蛋白可调节LEC发育和迁移，是正常淋巴管发育所必需的

在小鼠PKD的早期阶段

???? 淋巴管与囊肿上皮紧密相邻，可能暗示淋巴管和囊肿上皮之间存在分子互作或囊肿溶质向淋巴管的运输

???? 肾脏淋巴管本身畸形，可能表明肾脏淋巴管系统发育缺陷导致组织液和免疫细胞清除障碍，导致囊肿扩大和肾功能下降

???? 在PKD小鼠模型中，靶向VEGFR-3 +内皮细胞(包括淋巴管和类似淋巴管的血管)治疗可以降低疾病严重程度和改善肾功能下降

下图显示VEGFC治疗明显改善PKD1 KO小鼠的囊肿大小和肾功能

???? 由于淋巴管的异质性，每个器官都具有独特的、特定器官功能的淋巴管

???? 越来越多的证据支持淋巴管在肾脏疾病中的作用

???? 未来研究方向

    ✔ 在CKD中，关于影响淋巴管生成预防纤维化重塑的治疗，无论是通过清除炎症细胞，调节LEC分泌的因子，通过VEGFR-2激活对血管系统的影响，还是对其他细胞的影响，其作用还有待阐明

    ✔ 鼠或人AKI中肾淋巴管的结构变化并不明显。然而，仍可能存在AKI中肾淋巴管在分子或功能水平上发生改变，是否可以利用这些分子机制来预防从AKI向CKD的转变

    ✔ 靶向淋巴管或调节淋巴排出的治疗方案是否可以与现有或新兴方法，如CKD中的抗纤维化药物，肾移植中的免疫抑制剂或PKD中的上皮性药物协同治疗，以提高治疗效果

    ✔ 试验证实皮肤和肌肉中的淋巴管可能是调节组织液和钠稳态的关键因素，提示肾外淋巴管与肾脏疾病或盐敏感性之间可能也存在联系

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟