她死磕40年的这项技术，如今有望终结新冠疫情，拯救世界

2020-12-02 生物世界

《华尔街日报》称，mRNA技术有望在将来，为癌症、心脏病和其他传染病，提供新的治疗方法。

作者：燕小六

来源：医学界

在新冠疫苗的研发赛道上，mRNA（信使核糖核酸）技术“一战成名”。

《华尔街日报》援引美国范德堡大学传染病学专家威廉·沙夫纳（William Schaffner）发言称：“这就是21世纪的科学。”他表示，两款mRNA新冠疫苗在预防新冠感染方面，皆报告有效率达90%以上，其影响已远远超越疫情本身。

卡特琳·卡里科 （Katalin Karikó）被视为mRNA技术的奠基人之一。她现任德国BioNTech公司高级副总裁，参与设计该司多款mRNA候选新冠疫苗。其中之一，就是有效率达95%的BNT162b2疫苗。

英国《卫报》、美国医学新闻网站STAT等形容她的成就称：“或可摘得诺贝尔奖。”

但今年65岁的卡里科告诉路透社，自己和mRNA技术死磕近40年，曾是老同事眼中的笑话。“他们最后一次嘲笑我，是7年前，他们得知我要加入BioNTech，一个找不到官网的公司。” “但现在，他们都知道BioNTech了。”

2012年，卡特琳·卡里科（右一）和丈夫、女儿在伦敦奥运会上。/Katalin Karikó

屡次求职、被降职，mRNA技术研究遇冷

1955年10月17日，卡里科出生于匈牙利一个小镇，索尔诺克。博士毕业后，她供职于匈牙利塞格德大学生物研究中心。

上世纪80年代初，卡里科在匈牙利科学院下属生物研究中心进行博士后研究。期间，她参与了一项临床试验，对一些艾滋病、血液病和慢性疲劳患者进行双链RNA （dsRNA）治疗，并查阅大量关于mRNA的资料。

早在1961年，科学界发现，在DNA和蛋白质之间有个“中间人”，负责传递信息。科学界命名为mRNA。理论上，若能操控、制造mRNA，就能命令细胞、只生产特定蛋白质。一时间，mRNA的结构、功能和代谢成为研究热点。

当时的匈牙利经济发展水平远远落后于西欧，在科学研究方面看重“投入产出比”。30岁那年，迟迟没有成果的卡里科，被塞格德大学解雇。

再求职的卡里科原想在欧洲，找个离家近的工作。但未如愿。最终，位于美国宾夕法尼亚州的天普大学向她伸出橄榄枝。

临行前，卡里科卖掉家里唯一值钱的东西，一辆汽车。她把卖车得来的900英镑，缝进女儿的泰迪熊里。1985年的一天，她和丈夫、两岁多的女儿，来到美国。

1980年，卡里科在匈牙利科学院下属生物研究中心的RNA实验室，进行博士后研究。/Katalin Karikó

这一段工作持续4年，团队因经费短缺被解散。随后，卡里科以全职教授身份，加入宾夕法尼亚大学医学院。入职后，她申请的第一批经费，是为开展“基于mRNA基因疗法的相关研究”。从这时开始，mRNA成为她的“首要关注点”。

接下来近10年，是卡里科职业生涯的至暗时刻。

1990年，美国威斯康辛大学首次证实，给实验鼠直接注射体外转录的mRNA，能使其产生特定蛋白质。这揭示了mRNA技术用于疫苗研究的可能性。2年后，又有研究者将编码激素的mRNA，直接注射至小鼠大脑中，发现有缓解尿崩症的作用。这说明mRNA具备成为治疗性药物的潜力。

但这些没有开启一片繁荣。后续大量研究都扑街了。“原因众所周知。mRNA非常不稳定，在到达靶细胞前，就会被机体防御系统破坏。更严重的是，机体会本能视mRNA为入侵者，诱发严重的免疫反应，甚至导致死亡。”卡里科对STAT回忆，她坚信，自己能解决这个技术障碍，将mRNA技术用于治疗囊性纤维化和中风等。

“只要有钱。”卡里科为了梦想，到处申请经费，包括政府拨款、企业支持，甚至是找同事“援助”。“我每晚都在工作，寄出一封又一封申请信。”卡里科告诉STAT，“回复就是不、不、不。”

卡特琳·卡里科近影。/STAT

可用性差、安全性低、进展缓慢，mRNA技术逐渐趋冷，变成“科学上的一潭死水”。1995年，因为拿不到经费，没有项目或成果，卡里特在宾夕法尼亚大学的教职，被降至最低级别。

“换个人，这种时候都会想辞职，或者换个研究方向。这太可怕了。”卡里科回忆，同一年，她被诊断“疑似患癌”，丈夫签证被拒、滞留匈牙利，“我花了那么多时间做的研究，却没有结果。我想去其他地方，做其他事情。我觉得，也许自己不够出色、聪明。”

“目标明确、充满斗志是我们家的传统。被打倒时，我知道如何振作起来。只有真正热爱学术研究的人，才能坚持下来。”她告诉《每日电讯报》。

卡里科的社交媒体上，皆是“晒娃照”。她的女儿苏珊·弗朗西亚（Susan Francia，左一）是美国女子赛艇队选手，在2012年伦敦奥运会上夺得“女子8人单桨”项目金牌。

第一笔经费

1998年，卡里科终于熬出头，拿到第一笔资助经费，10万美元。她还遇到研究路上的“贵人”、免疫学家德鲁·维斯曼（Drew Weissman）。

两人第一次聊天，是在一台复印机旁边。维斯曼刚从美国国家卫生研究院，跳槽到宾夕法尼亚大学。卡里科说，自己能造出任何mRNA，而且会非常稳定。

两人成为合作伙伴。2005年，两人联名发表论文，称找到mRNA的“致命弱点”。“mRNA能引起免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，创造一个假尿嘧啶、代替原来成分，就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性，从而躲避免疫应答。”STAT引用该文写道。

“我们的发现，相当于给mRNA研究打了一剂强心针。”维斯曼说。

难点被攻克后，mRNA技术走上快速发展的道路。越来越多的人对它产生兴趣。其中包括美国波士顿儿童医院生物学家德里克·罗西（Derrick Rossi）。STAT引述其发言称：“看到卡特琳·卡里科等人的论文，认为其发现极具开创性。”“如果有一天，我要给诺贝尔化学奖投票，我会选卡特琳·卡里科和德鲁·维斯曼。”

2010年，罗西和几名科学家开创莫德纳公司。他称，Moderna是Modified RNA的缩写，即修饰RNA。

卡里科和维斯曼也进行了商业化探索。2006年，两人成立公司RNARx，以RNA修饰技术为基础开发药物，并获得美国政府100万美元（也有说90万美元）的小企业资助。资金快用完时，研究仍没有显著进展。此时，宾夕法尼亚大学和两位科学家就该技术的知识产权产生分歧。最终，宾夕法尼亚大学将专利权卖给另一家公司。RNARx公司的商业化之路断了。

2012年，摄于宾夕法尼亚大学医学院实验室内。/Katalin Karikó

还有一对德国夫妻科学家看到该技术的巨大潜力。他们组建免疫疗法公司BioNTech，致力于开发基于mRNA技术的癌症疫苗。2013年，BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁。此后8年中，BioNTech公司发表mRNA相关论文150篇。

STAT评论，mRNA原只是“小众技术”，其影响力能破圈，皆是因为新冠肺炎全球大流行。

新冠“助力”mRNA技术破圈

1月10日，在中国新冠疫情暴发之初，中国科学家第一时间在网上发布新冠病毒基因序列，与全球共享。包括BioNTech、莫德纳在内的公司开始工作，试图用mRNA技术，快速制造出新冠肺炎疫苗。

英国《卫报》称，2020年11月是卡里科的“高光时刻”。当地时间11月16日，莫德纳公司宣布，其研发mRNA新冠疫苗有效率为94.5％。2天后，BioNTech和美国辉瑞制药官宣，其研发的mRNA新冠疫苗有效率为95％。而截至11月中旬，有卡里科署名的论文被引用近1.2万次。

卡里科告诉《卫报》，自己从没怀疑过mRNA技术。“我从动物研究中看到数据。我一直祈祷，自己能足够长寿。这样就能看到自己所做的工作得到认可。”

《华尔街日报》称，mRNA技术有望在将来，为癌症、心脏病和其他传染病，提供新的治疗方法。

而卡里科已经有了新的奋斗目标。比如，可以研发出大疱性表皮松解症疗法。这是一种遗传性皮肤病。患者皮肤非常脆弱，稍微碰触或摩擦，甚至没有任何接触，都可能受伤，形成水疱。因为皮肤如蝴蝶翅膀般脆弱，患者又被称“蝴蝶宝宝”。

卡里科甚至已经在规划，要制造出能存储于家用冰箱，在患有大疱性表皮松解症的孩子皮肤脱落时即可使用的mRNA药物。

回忆自己35年前离开匈牙利的决定，卡里科感觉庆幸。“如果还呆在那，现在就是一个不停抱怨的平庸科学家。”她强调，自己的成功“特别依赖失败”，因为她所研究的是未知领域，遭遇过无数障碍。

资料来源：

1.Hungarian biochemist co-developed the basis for COVID-19 vaccine. REMIX

2.The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race. STAT

3.'Redemption': How one scientist's unwavering belief in mRNA gave the world a Covid-19 vaccine. The Telegraph

4.Covid vaccine technology pioneer: 'I never doubted it would work'. The Guardian

5.The Brandeis alum whose research may lead to a COVID-19 vaccine. Brandeis Now

6.How two companies sprinted ahead in extraordinary race for a COVID vaccine. Reuters

7.Breakthrough COVID vaccine tech could help defeat other diseases. Reuters

8.Katalin Kariko. WikiPedia

9.This mysterious $2 billion biotech is revealing the secrets behind its new drugs and vaccines. Science

10.mRNA技术及其在传染病疫苗研发中的应用. 中华微生物学和免疫学杂志, 2020,40(09) : 661-667. DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20200526-00277

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