JMCB观点文章 | 当糖尿病遭遇COVID-19：解读高血糖促进新冠病毒感染的潜在机制

SARS-CoV-2病毒通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体感染宿主细胞，导致COVID-19相关性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，ACE2受体表达量的高低是SARS-CoV-2病毒感染率的衡量标志之一。据报道，高血糖能增加ACE2受体的表达以及ACE2受体异常糖基化，这可能大大增加了SARS-CoV-2病毒入侵机体与ACE2受体结合的机会，从而增加了COVID-19患者的重症及死亡风险。另外，SARS-CoV-2的表面蛋白会攻击血红蛋白的1-β链，而脱氧血红蛋白比氧化血红蛋白更易受伤害。糖尿病患者的高血糖会促使红细胞中的糖化血红蛋白（脱氧形式）的含量升高，从而导致机体因得不到足量的氧气，最终导致呼吸窘迫症状。高血糖也能诱导肺组织结构变化，包括肺部分塌陷和血管通透性增加，从而导致肺功能障碍。因此，糖尿病患者的肺功能障碍将进一步加速SARS-CoV-2病毒入侵，导致病情恶化。

COVID-19重症病人表现出明显的淋巴细胞减少，包括CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞等。据报道，血糖浓度的升高促进SARS-CoV-2在单核细胞中的复制，从而导致对T细胞应答的抑制。另外，已有研究表明，与SARS-CoV-2基因序列相似性为50％的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）可通过结合受体二肽基肽酶4（DPP4）侵入T细胞，并激活核因子κB（NF-κB）通路，从而导致免疫功能异常。据此，我们推测SARS-CoV-2损害T细胞功能可能是通过与T细胞中的DPP4结合而引起免疫功能紊乱来实现的（见图1左），而糖尿病患者的免疫功能受损加剧了SARS-CoV-2感染，导致病情恶化。

细胞因子风暴是机体或细胞受外部刺激后产生的不受调控的过度细胞因子释放，是对外部刺激的过度免疫反应。临床结果与实验数据均表明，细胞因子风暴的发生与COVID-19病症的严重程度成正相关。此外，最新的研究发现，高血糖促进COVID-19患者肺内单核细胞中的SARS-CoV-2复制和ACE2表达，进而诱导线粒体活性氧（ROS）的产生（通过增加低氧诱导因子HIF-1α的稳定性），促进糖酵解。线粒体ROS增加也将导致细胞因子的过度释放并引起细胞因子风暴，最终导致T细胞应答抑制和上皮细胞存活率降低。因此，高血糖可引起炎性细胞因子和趋化因子的大量释放，细胞因子风暴及免疫过度激活，最终导致COVID-19患者的病情加重甚至死亡（见图1中和右）。  

乳酸曾被视为代谢的副产物，而越来越多的研究表明，乳酸可调节多种生物过程，例如调节炎症性免疫反应、抑制先天性免疫、调节T辅助细胞分化等。最近的临床和临床前研究表明，在重症COVID-19病例中，血液中乳酸脱氢酶（LDH）的水平通常较高 (Li et al., 2020)。然而，乳酸对COVID-19的潜在作用机理研究很少，而这项研究可能是非常重要的。根据之前的研究结果 (Zhang et al., 2019)，我们推测，高血糖可能通过HIF-1α增加乳酸的产生，HIF-1α以线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）为作用靶点，抑制先天免疫视黄酸诱导型基因I（RIG-I）样受体（RLR）信号传导（见图2），延迟对SARS-CoV-2病毒的清除，最终导致COVID-19糖尿病患者更易出现严重甚至致命的后果。